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分子開關(guān)不僅僅是開啟或關(guān)閉

2019-03-22 15:13:06 ? 來源：

GTP酶構(gòu)成一個(gè)非常大的蛋白質(zhì)家族，其成員參與控制細(xì)胞生長，分子運(yùn)輸，合成其他蛋白質(zhì)等。盡管GTP酶具有許多功能，但它們遵循共同的循環(huán)模式(圖1)。GTP酶的活性受控制其結(jié)合和水解鳥苷三磷酸(GTP)至鳥苷二磷酸(GDP)的能力的因素調(diào)節(jié)。到目前為止，一般的假設(shè)是GTP酶在與GTP結(jié)合時(shí)是活躍的或“開啟”的，并且與GDP復(fù)合時(shí)是非活性的或“關(guān)閉”的。因此，GTP酶有時(shí)被稱為分子“開關(guān)”。

細(xì)菌翻譯延伸因子EF-Tu是GTP酶，其在細(xì)菌中蛋白質(zhì)的合成過程中起關(guān)鍵作用，因?yàn)樵撘蜃訉?gòu)建細(xì)胞蛋白質(zhì)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞蛋白質(zhì)合成工廠即核糖體。先前使用X射線晶體學(xué)的結(jié)構(gòu)研究表明，EF-Tu以兩種明顯不同的三維形狀出現(xiàn)，這取決于因子是“開啟”(即與GTP結(jié)合)還是“關(guān)閉”(即與GDP結(jié)合)(圖2)。因此，GTP / GDP的約束一直被認(rèn)為是該因子結(jié)構(gòu)構(gòu)象的決定性因素。

然而，奧胡斯大學(xué)分子生物學(xué)和遺傳學(xué)系以及兩所美國大學(xué)的研究人員之間的研究合作表明，EF-Tu的結(jié)構(gòu)和功能，以及可能還有其他GTP酶的結(jié)構(gòu)和功能，遠(yuǎn)比以前假設(shè)的要復(fù)雜得多。在SørenThirup的研究小組中，大腸桿菌EF-Tu的X射線晶體學(xué)分析表明，與GTP變體GDPNP結(jié)合的EF-Tu也可以在“關(guān)閉”狀態(tài)下發(fā)生，其特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)更開放。夏洛特克努森博士與美國研究人員合作，獲博士學(xué)位。學(xué)生Darius Kavaliauskas使用一種特殊形式的熒光顯微鏡進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，這使得觀察溶液中各個(gè)EF-Tu分子的空間結(jié)構(gòu)成為可能。

EF-Tu用熒光供體和熒光受體標(biāo)記。當(dāng)用特定波長的光照射供體時(shí)，光將被吸收并轉(zhuǎn)換成具有新波長的光。受體將捕獲光并以第三波長重新發(fā)射，如果它靠近供體。在共聚焦顯微鏡中測量透射光，由此可以確定溶液中數(shù)千個(gè)分子的EF-Tu分子中供體和受體之間的距離，從而提供關(guān)于EF-Tu的動(dòng)態(tài)方面的信息。

GTP酶比假設(shè)更具動(dòng)態(tài)性

該研究表明，當(dāng)因子與GDP或GDPNP的變化相關(guān)時(shí)，解決方案中的EF-Tu不是固定結(jié)構(gòu)，因此應(yīng)分別“關(guān)閉”或“開啟”。相反，EF-Tu通過作為結(jié)構(gòu)的混合物出現(xiàn)而變得非常動(dòng)態(tài)。根據(jù)X射線晶體學(xué)研究，當(dāng)將GDPNP包括在溶液中時(shí)，這種趨勢最為明顯。只有當(dāng)與核糖體結(jié)合時(shí)，EF-Tu才會呈現(xiàn)預(yù)期的活性形式(圖2，左)。

結(jié)果表明，在未來，GTP酶應(yīng)被視為更靈活的分子，不僅“開”或“關(guān)”。GTP酶是明顯的藥物靶點(diǎn)：例如，細(xì)菌感染原則上可以通過抑制EF-Tu來治愈，而GTP酶ras p21在所有癌癥的約30%中被錯(cuò)誤調(diào)節(jié) - 尤其是肺，結(jié)腸和胰腺中特別致命的形式。。然而，到目前為止還沒有可能開發(fā)出針對這兩種靶標(biāo)的可用藥物，但發(fā)現(xiàn)GTP酶的高靈活性可能有助于改變這種情況。

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