西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了特殊化學(xué)“標(biāo)簽”在控制早期哺乳動(dòng)物發(fā)育中涉及的重要基因中的作用，并于9月17日在Nature Genetics雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。研究人員研究了表觀遺傳學(xué)，基因組結(jié)構(gòu)，可及性和基因表達(dá)的變化，并揭示了細(xì)胞如何做出快速的細(xì)胞命運(yùn)決定。該研究使人們對(duì)癌癥的發(fā)展和進(jìn)展有了新的認(rèn)識(shí)。

由ICREA基因組調(diào)控中心的研究教授Luciano Di Croce和Marc A. Marti-Renom領(lǐng)導(dǎo)，該研究的重點(diǎn)是一組基因，其中包括所謂的二價(jià)啟動(dòng)子 - 雙向遺傳'控制開(kāi)關(guān)'在早期發(fā)育中開(kāi)啟并迅速驅(qū)動(dòng)高水平的基因活動(dòng)，或完全關(guān)閉和關(guān)閉基因。這些基因在早期發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，細(xì)胞必須快速?zèng)Q定采用哪種命運(yùn)，因此平衡開(kāi)關(guān)可以快速轉(zhuǎn)換為正確的基因活動(dòng)模式。

這種雙向基因轉(zhuǎn)換機(jī)制是一種微調(diào)控制系統(tǒng)，允許細(xì)胞在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中快速激活或抑制基因，但它也可能參與癌癥。以前的工作已經(jīng)表明，存在于這些雙向開(kāi)關(guān)上存在相反類(lèi)型的化學(xué)“標(biāo)簽”，稱(chēng)為組蛋白修飾- 一組與基因激活相關(guān)，另一組與基因沉默相關(guān)。活性標(biāo)簽由稱(chēng)為MLL2的分子放置到位，而沉默標(biāo)記由Polycomb蛋白質(zhì)施加。多梳蛋白在人類(lèi)癌癥發(fā)生和癌癥發(fā)展和進(jìn)展中也起重要作用。

為了更多地了解兩種類(lèi)型的組蛋白修飾在開(kāi)關(guān)上的相互作用，Di Croce團(tuán)隊(duì)的第一作者，博士后研究員Gloria Mas研究了在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的小鼠胚胎干細(xì)胞。這些細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)的所有組織，具有二價(jià)開(kāi)關(guān)的基因在將其置于正確的發(fā)育途徑中起著關(guān)鍵作用。

研究人員使用基因工程技術(shù)從胚胎干細(xì)胞中去除MLL2，從二價(jià)基因開(kāi)關(guān)中去除所有活化的組蛋白修飾，只留下沉默標(biāo)簽和相關(guān)的polycomb蛋白。他們發(fā)現(xiàn)這些修飾過(guò)的細(xì)胞不再能夠長(zhǎng)成胚狀體 - 細(xì)胞團(tuán)經(jīng)過(guò)早期發(fā)育過(guò)程中看到的一些過(guò)程 - 并且許多重要的發(fā)育基因在它們應(yīng)該存在的時(shí)候沒(méi)有被激活。

“我們發(fā)現(xiàn)改變這些啟動(dòng)子組蛋白修飾的平衡對(duì)這些重要基因的活性產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，”Di Croce解釋說(shuō)。

超越基因表達(dá)：看基因組架構(gòu)

在進(jìn)一步觀察這些啟動(dòng)子組蛋白修飾變化后基因組的三維組織時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)二價(jià)基因已經(jīng)重新定位到通常與無(wú)活性基因相關(guān)的區(qū)域。

“通常應(yīng)該活躍的基因已被包裝在含有這些細(xì)胞中通常不需要的沉默基因的區(qū)域中 - 如果你不再需要它們，它就會(huì)將物質(zhì)放在地下室中，”Marti說(shuō)道。 Renom，基因組監(jiān)管中心(CNAG-CRG)中央國(guó)家中心的組長(zhǎng)。

Di Croce和Marti-Renom團(tuán)隊(duì)還注意到在缺乏MLL2的細(xì)胞中具有雙向開(kāi)關(guān)的基因的其他不尋常之處。在正常的胚胎干細(xì)胞中，基因環(huán)繞，使它們的起點(diǎn)和終點(diǎn)非常接近。這意味著當(dāng)基因讀取機(jī)器非常活躍時(shí)，它可以快速地從末端跳回到開(kāi)始。但是這種聯(lián)系在沒(méi)有MLL2的細(xì)胞中丟失，揭示了組蛋白修飾與細(xì)胞核內(nèi)DNA和蛋白質(zhì)的三維組織之間的有趣聯(lián)系。

該團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果不僅揭示了最早的發(fā)展點(diǎn)，當(dāng)細(xì)胞迅速?zèng)Q定如何構(gòu)建胚胎時(shí)，還有一些因素可以解釋當(dāng)發(fā)育失敗或涉及的疾病時(shí)可能出現(xiàn)的問(wèn)題。破壞基因活動(dòng)，包括癌癥。此外，他們的研究結(jié)果可能對(duì)新型癌癥治療產(chǎn)生影響，這些治療可能針對(duì)早期癌癥發(fā)展過(guò)程中的細(xì)胞。

“我們現(xiàn)在更多地了解組蛋白修飾在二價(jià)啟動(dòng)子中的作用，以及它們對(duì)于正確激活基因的重要性，”Di Croce說(shuō)。“很明顯，為了保持環(huán)狀構(gòu)造以便快速激活，需要在主動(dòng)和壓制標(biāo)記之間取得平衡，我們現(xiàn)在明白當(dāng)平衡發(fā)生變化時(shí)會(huì)發(fā)生什么。”