利用計(jì)算建模和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了關(guān)于細(xì)胞間通訊如何影響胚胎干細(xì)胞集落隨時(shí)間的分化的新信息。通過提供關(guān)于細(xì)胞間通訊作用的新信息，該研究可以更好地理解多細(xì)胞類器官如何從獨(dú)立細(xì)胞的集落形成。該信息可以導(dǎo)致控制多細(xì)胞構(gòu)建體如何發(fā)展的新方法，并且可以在再生醫(yī)學(xué)，藥物測(cè)試和其他研究領(lǐng)域中應(yīng)用。

這項(xiàng)研究是佐治亞理工學(xué)院與格拉德斯通研究所合作的結(jié)果，并于10月5日在Nature Communications雜志上發(fā)表。國家科學(xué)基金會(huì)(NSF)綜合蜂窩系統(tǒng)科學(xué)技術(shù)中心(EBICS)的應(yīng)急行為支持了這項(xiàng)研究。

“目標(biāo)是控制像這樣的細(xì)胞系統(tǒng)，指導(dǎo)組織采取不同的表型，發(fā)展成不同的復(fù)雜混合物，并自我組裝并形成非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，”Melissa Kemp說，他是一名副教授。華萊士H.庫爾特喬治亞理工學(xué)院和埃默里大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系。“為了開發(fā)可用作篩選藥物替代品的組織或作為治療目的的最終植入物，我們需要如何正確控制和指導(dǎo)它們。”

科學(xué)家認(rèn)為干細(xì)胞分化的模式會(huì)影響最終從分化過程中出現(xiàn)的細(xì)胞類型。

盡管在進(jìn)化的多細(xì)胞系統(tǒng)中局部細(xì)胞間相互作用的重要性，但對(duì)整個(gè)系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)其形態(tài)過程知之甚少。為了更多地了解這一點(diǎn)，該論文的第一作者Chad Glen研究了相鄰細(xì)胞之間的通信如何通知這些細(xì)胞的命運(yùn)。除了理解這種交流之外，格倫還發(fā)現(xiàn)了一種“制動(dòng)”分化速率的潛在機(jī)制，而不會(huì)影響所得多細(xì)胞組織的整體模式。

“緊密耦合的細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)量讓我們了解它們?nèi)绾巫鳛橐粋€(gè)群體工作，”格拉德斯通研究所的高級(jí)研究員，舊金山加利福尼亞大學(xué)生物工程和治療科學(xué)教授Todd McDevitt說。 。“這反映了團(tuán)隊(duì)與個(gè)人的行為。他們確實(shí)以快速的方式協(xié)調(diào)活動(dòng)。這項(xiàng)研究表明，一些重要的細(xì)胞行為是通過間隙連接通訊來調(diào)節(jié)的。”

格倫，最近獲得博士學(xué)位。畢業(yè)于喬治亞理工學(xué)院，通過研究相鄰細(xì)胞對(duì)之間的通信開始了這個(gè)項(xiàng)目，這些細(xì)胞具有允許小分子進(jìn)入的孔隙。通過將信號(hào)分子引入含有數(shù)百個(gè)這些同質(zhì)小鼠干細(xì)胞的集落，研究人員觀察到分化開始于單個(gè)細(xì)胞的變化。該細(xì)胞觸發(fā)了分化的模式，流過細(xì)胞并最終導(dǎo)致整個(gè)群體的變化。

在更大規(guī)模和三個(gè)維度上，這種變化導(dǎo)致身體器官的發(fā)展。了解這種情況如何發(fā)生 - 以及如何控制 - 可能是指導(dǎo)單個(gè)細(xì)胞過渡的關(guān)鍵。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察，Glen開發(fā)了一個(gè)過程模型，使研究人員能夠研究一系列相互關(guān)聯(lián)的變量的影響，這些變量本來是不可能通過實(shí)驗(yàn)研究的。數(shù)百個(gè)單個(gè)細(xì)胞的建模導(dǎo)致了具體的預(yù)測(cè)，研究人員隨后進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試。

為了理解和測(cè)量細(xì)胞通訊過程，研究人員使用熒光染料來顯示信號(hào)分子何時(shí)從一個(gè)細(xì)胞移動(dòng)到另一個(gè)細(xì)胞。然后，他們使用激光從單個(gè)細(xì)胞中漂白染料。測(cè)量染料更換所需的時(shí)間顯示了細(xì)胞膜的滲透性 - 以及細(xì)胞與其鄰居的通信程度。

“如果你摧毀細(xì)胞并立即恢復(fù)綠色，你知道細(xì)胞膜之間存在很多流動(dòng)性和串?dāng)_，”肯普解釋說。“如果你摧毀一個(gè)細(xì)胞并且它仍然是黑暗的，那么這個(gè)細(xì)胞就會(huì)被隔離，并且與它的鄰居沒有任何聯(lián)系。”

通過部分阻斷細(xì)胞之間的通信并以其他方式擾亂通信，研究人員放慢了分化過程 - 但沒有改變其模式。肯普說：“我們能夠改變細(xì)胞表現(xiàn)的方式，減慢速度 - 有效地'制動(dòng)'過程 - 同時(shí)保留空間信息。” “在這個(gè)過程中48小時(shí)的細(xì)胞可能看起來像24小時(shí)細(xì)胞。”

McDevitt指出，計(jì)算建模和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，使得研究團(tuán)隊(duì)得出了這兩種技術(shù)本身都無法提供的答案。

“通過建模，你可以研究比實(shí)驗(yàn)更大的條件和參數(shù)，”他說。“該模型可以做出預(yù)測(cè)，我們可以回過頭來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，看看這些條件是如何影響行為的。我們通過實(shí)驗(yàn)測(cè)量的行為與計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)的相符，并證實(shí)我們有一個(gè)強(qiáng)大的模型。”

McDevitt和Kemp多年來一直在研究這種胚胎干細(xì)胞系統(tǒng)，這項(xiàng)新研究使他們更接近對(duì)復(fù)雜系統(tǒng)的更全面理解。

“我們?cè)谶^去六年的一系列論文中證明了這個(gè)系統(tǒng)的復(fù)雜性可以建模，”他說。“本文代表了進(jìn)一步整合有關(guān)該系統(tǒng)信息的目標(biāo)的進(jìn)一步發(fā)展。通過這些步驟，我們更接近于在可能控制這些系統(tǒng)方面邁出更大的一步。”