在閱讀中，書簽會(huì)告訴您停止的位置。細(xì)胞也使用書簽，特定的蛋白質(zhì)幫助細(xì)胞記住細(xì)胞分裂過程中短暫停止基因表達(dá)后需要再次打開哪些基因集合。阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員正在探索消除這些書簽對(duì)干細(xì)胞前景的影響。

雖然超過200種不同類型的人類細(xì)胞都具有相同的基因組，但每種細(xì)胞類型表達(dá)不同的基因集合。特定基因組的這些表達(dá)使得神經(jīng)元不同于肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞 - 結(jié)締組織中產(chǎn)生膠原蛋白和其他纖維的細(xì)胞 - 或任何其他類型的細(xì)胞。

現(xiàn)在，UAB的研究人員發(fā)現(xiàn)，去除這些轉(zhuǎn)錄書簽可能是更好地重編程人成纖維細(xì)胞以產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞或iPS細(xì)胞的關(guān)鍵。通過來(lái)自兒童或成人的任何體細(xì)胞(通常是皮膚或血細(xì)胞)的表觀遺傳調(diào)節(jié)產(chǎn)生iPS細(xì)胞，使其表現(xiàn)得像胚胎干細(xì)胞。顧名思義，這些細(xì)胞是多能的，這意味著它們具有形成所有成體細(xì)胞類型的能力。

UAB生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)系助理教授Kejin Hu博士稱這種去書簽或解讀。他能夠使用小分子化學(xué)物質(zhì)去除書簽，這些化學(xué)物質(zhì)溫和地靶向書簽蛋白質(zhì)的結(jié)合口袋，稱為溴末端額外終端或BET。胡錦濤在9月20日發(fā)表在Cell Reports上的一篇論文中說，結(jié)果是一種促進(jìn)重編程為多能性的原理驗(yàn)證策略。

改進(jìn)的重編程提供了兩個(gè)好處。首先，它可以增加由人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的iPS細(xì)胞的產(chǎn)量，目前產(chǎn)量遠(yuǎn)低于小鼠細(xì)胞的重編程。其次，它可以通過確保更多的體細(xì)胞基因 - 在分化細(xì)胞中表達(dá)的那些體細(xì)胞基因 - 例如成纖維細(xì)胞 - 在重編程為iPS細(xì)胞期間被有效地關(guān)閉或關(guān)閉來(lái)改善iPS細(xì)胞的質(zhì)量。

質(zhì)量重編程是在醫(yī)學(xué)研究和疾病治療中使用iPS細(xì)胞的關(guān)鍵步驟。具有分化成任何類型的特化細(xì)胞的能力的人iPS細(xì)胞可能能夠通過創(chuàng)建患者特異性細(xì)胞替代療法來(lái)轉(zhuǎn)化移植醫(yī)學(xué)以治療神經(jīng)疾病，心臟病，血液疾病和糖尿病。

“人類細(xì)胞有超過40,000個(gè)基因，但只有一部分基因組以特定的細(xì)胞類型表達(dá)，”胡說。“一組特定基因的這種表達(dá)定義了細(xì)胞的身份。為了建立一種新的細(xì)胞類型 - 在我的情況下，一種多能干細(xì)胞 - 除了建立特定的新轉(zhuǎn)錄程序之外，我們必須刪除舊的基因表達(dá)程序。對(duì)于iPS細(xì)胞來(lái)說，就像建筑一樣：如果你打算在同一個(gè)地方建造一座新建筑物，你必須先拆除舊建筑物。“

胡說，基于2006年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者山中伸彌的突破性工作，通常用于從成纖維細(xì)胞產(chǎn)生iPS細(xì)胞的重編程因子 - 面臨重編程障礙。

“如果我們可以降低障礙，我們可以提高重編程效率，”胡說。“我的策略是使用化學(xué)物質(zhì)來(lái)清除特定于起始細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序。”

胡發(fā)現(xiàn)極低濃度的JQ1是BET蛋白家族的抑制劑：

當(dāng)應(yīng)用于幼稚的人成纖維細(xì)胞時(shí)，下調(diào)390個(gè)成纖維細(xì)胞特異性基因

當(dāng)重編程期間應(yīng)用于人成纖維細(xì)胞時(shí)，下調(diào)651成纖維細(xì)胞特異性基因

將人成纖維細(xì)胞成功重編程至iPS細(xì)胞的效率提高了20倍

為了支持這種基因表達(dá)和重編程數(shù)據(jù)，成纖維細(xì)胞在用JQ1處理時(shí)會(huì)改變形狀，從長(zhǎng)梭形到多邊形或圓形細(xì)胞，這表明成纖維細(xì)胞特性的喪失和向多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。據(jù)推測(cè)，維持紡錘體形狀所需的基因受JQ1的調(diào)節(jié)。

胡提出以下模型來(lái)解釋他的結(jié)果。在正常細(xì)胞分裂期間，活性成纖維細(xì)胞基因通過在有絲分裂期期間將BET蛋白附著至乙?；旧|(zhì)而被加入書簽，而RNA聚合酶II從染色質(zhì)中脫落。在間期開始時(shí)，這些書簽引導(dǎo)聚合酶回到基因，并且它們?cè)俅伪籖NA聚合酶II轉(zhuǎn)錄。相反，當(dāng)以低濃度添加JQ1時(shí)，在細(xì)胞分裂的有絲分裂期期間，活性成纖維細(xì)胞基因通過JQ1與BET蛋白的相互作用被去書簽。這“消除”成纖維細(xì)胞基因表達(dá)的表觀遺傳記憶當(dāng)間期恢復(fù)時(shí)，這反過來(lái)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的喪失。這也增加了重編程為多能干細(xì)胞的成功率。