【摘要】艾滋病是什么病?據(jù)消息顯示，人類免疫缺陷病毒英文名：human immunodeficiency virus簡稱HIV，即艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒。

艾滋病研究要點(diǎn)

1. 預(yù)防性疫苗雖然不能保護(hù)每個(gè)人或每次都免于感染HIV，但它是一個(gè)可及的前景。經(jīng)過數(shù)十年的研究，疫苗功效可能會(huì)提高。

2. 成功的疫苗可能需要刺激免疫系統(tǒng)的多個(gè)分支以應(yīng)對(duì)HIV。學(xué)習(xí)如何激發(fā)持久的反應(yīng)是當(dāng)今疫苗研究的主要挑戰(zhàn)。

3. 幾項(xiàng)大型試驗(yàn)正在測試有希望的疫苗，預(yù)期結(jié)果將在2023年左右公布。

2021HIV預(yù)防性疫苗臨床研究難點(diǎn)

很難研制出一種預(yù)防艾滋病病毒的疫苗幾個(gè)原因。

大多數(shù)疫苗的工作原理是讓免疫系統(tǒng)的適應(yīng)性部分產(chǎn)生清除感染的抗體，而抗體卻無法清除HIV感染。這是因?yàn)镠IV的突變非常迅速，從而逃避抗體。

由于針對(duì)疫苗中使用的病毒物質(zhì)可能會(huì)整合入人體細(xì)胞并最終導(dǎo)致新的病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)艾滋病毒的已殺死或削弱版本的病毒的疫苗方法并未被證明適用于艾滋病毒病毒復(fù)制。

艾滋病病毒被分為在世界不同地區(qū)占主導(dǎo)地位的家族或亞型。疫苗將需要對(duì)所有亞型有效，或者必須針對(duì)不同亞型開發(fā)不同的疫苗。

大多數(shù)疫苗的工作原理是通過刺激免疫反應(yīng)的一部分產(chǎn)生抗體來對(duì)抗傳染病。HIV疫苗可能需要促進(jìn)免疫系統(tǒng)的三個(gè)部分對(duì)HIV的有效反應(yīng):

抗體反應(yīng)是通過產(chǎn)生廣泛中和的抗體來識(shí)別不會(huì)變異的HIV部分。細(xì)胞免疫反應(yīng)，由能夠識(shí)別HIV并刺激其他T細(xì)胞(如CD8細(xì)胞) 的CD4 T淋巴細(xì)胞破壞，以破壞感染了病毒的細(xì)胞。

先天性免疫應(yīng)答，如自然殺傷細(xì)胞(NK)，可由艾滋病毒疫苗刺激的某些類型的抗體引起。NK細(xì)胞可以破壞HIV感染的細(xì)胞。

已在感染艾滋病毒但未遭受免疫系統(tǒng)損害的人們中發(fā)現(xiàn)了廣泛中和的抗體，即所謂的“精英控制者”。這些抗體可以阻斷大多數(shù)HIV毒株，因?yàn)樗鼈冡槍?duì)的是病毒表面的一些區(qū)域，這些區(qū)域不會(huì)在一代又一代的HIV中發(fā)生變化。大多數(shù)人不會(huì)對(duì)HIV感染產(chǎn)生這些抗體。

疫苗開發(fā)人員必須學(xué)習(xí)如何使用疫苗刺激廣泛中和抗體的產(chǎn)生。

刺激T細(xì)胞的疫苗可以有效破壞HIV抗體未能保護(hù)的任何細(xì)胞，也可以降低盡管接種了疫苗但仍受感染的HIV水平。

但是，一種旨在產(chǎn)生細(xì)胞免疫的HIV疫苗面臨著一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)橹袠杏洃汿細(xì)胞是機(jī)體中HIV感染細(xì)胞最重要的儲(chǔ)存庫。刺激中央記憶T細(xì)胞產(chǎn)生的疫苗實(shí)際上可能會(huì)增加對(duì)感染的易感性。

先天免疫系統(tǒng)是最原始但作用最快的部分，它實(shí)際上無法通過疫苗以同樣的方式“教會(huì)”識(shí)別病原體。

但是，對(duì)疫苗的研究表明，有跡象表明，一個(gè)重要的因素是產(chǎn)生了一系列抗體，這些抗體反過來刺激先天免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞來破壞HIV感染的細(xì)胞，這一過程被稱為ADCC(抗體定向細(xì)胞細(xì)胞毒性)。

2021HIV預(yù)防性疫苗臨床研究大盤點(diǎn)

第一次大規(guī)模的HIV疫苗試驗(yàn)在2003年報(bào)告了結(jié)果。

在那次試驗(yàn)中使用的疫苗AIDSVAX，旨在刺激產(chǎn)生針對(duì)HIV表面蛋白gp120區(qū)域的抗體。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AIDSVAX在預(yù)防艾滋病毒感染方面并不比安慰劑或虛擬疫苗更有效。

另一種疫苗方法在STEP的大型試驗(yàn)中進(jìn)行了測試。

這項(xiàng)試驗(yàn)測試了一種旨在促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)的疫苗。該疫苗使用一種能引起普通感冒癥狀的腺病毒(Ad5)安全地傳遞HIV蛋白。在中期分析顯示疫苗并沒有降低感染風(fēng)險(xiǎn)后，該試驗(yàn)于2007年中止。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，疫苗中使用的腺病毒抗體水平最高的人在接種疫苗后感染艾滋病毒的風(fēng)險(xiǎn)最高，至少在試驗(yàn)的早期階段是這樣。這項(xiàng)研究表明，在選擇用于在疫苗中傳遞艾滋病毒蛋白的病毒或載體時(shí)需要謹(jǐn)慎。

另一項(xiàng)使用Ad5載體但含有B亞型艾滋病毒蛋白的疫苗

研究顯示，在非盲法研究后，接種疫苗的男性感染艾滋病毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，沒有效果。目前尚不清楚為什么這些參與者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

在RV144試驗(yàn)中測試了一種旨在刺激細(xì)胞免疫和抗體產(chǎn)生的方法。

這項(xiàng)研究使用了兩種疫苗，稱為“初免-加強(qiáng)(Prime-boost)”策略。一種名為ALVAC-HIV的疫苗被用來“啟動(dòng)”細(xì)胞免疫系統(tǒng)，它使用了三個(gè)HIV蛋白序列。AIDSVAX疫苗后來被用來增強(qiáng)免疫應(yīng)答。“Prime-boost”疫苗旨在產(chǎn)生強(qiáng)烈和持久的免疫反應(yīng)。

RV144試驗(yàn)表明，prime-boost組合可以降低31%的感染風(fēng)險(xiǎn)。許多研究人員對(duì)這一結(jié)果感到驚訝，因?yàn)閱为?dú)使用AIDSVAX并不能防止感染。另一個(gè)令人驚訝的結(jié)果是，該疫苗在大多數(shù)參與者中并沒有產(chǎn)生強(qiáng)大的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，也沒有使接種疫苗后感染的人的病毒載量減少。這種疫苗確實(shí)對(duì)HIV表面蛋白的一個(gè)區(qū)域產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)。

進(jìn)一步的分析表明，特異性抗體反應(yīng)也促進(jìn)了先天細(xì)胞免疫反應(yīng)(抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，ADCC)與疫苗接種者感染風(fēng)險(xiǎn)的降低密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)鼓勵(lì)研究人員進(jìn)一步測試prime-boost疫苗策略。

在HVTN 100研究中測試了在RV144試驗(yàn)中使用的一種適用于南部和東部非洲常見的艾滋病毒類型(C亞型)的疫苗組合。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這種疫苗產(chǎn)生了非常強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)，與RV144試驗(yàn)中對(duì)感染的保護(hù)有關(guān)。該疫苗隨后在非洲南部進(jìn)行了更大規(guī)模的試驗(yàn)。HVTN 702研究(也稱為Uhambo)招募了5407人，目的是測試這種疫苗是否能將感染艾滋病毒的風(fēng)險(xiǎn)降低至少50%。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在確定這種疫苗與RV144試驗(yàn)相比，對(duì)艾滋病毒的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)是否持續(xù)更長的時(shí)間，在RV144試驗(yàn)中，疫苗的保護(hù)作用在一年后開始減弱。然而，該公司在2020年2月宣布，該試驗(yàn)已提前中止，因?yàn)橹衅趯彶榘l(fā)現(xiàn)該疫苗無效。

正在進(jìn)行的主要研究

非洲南部的另一項(xiàng)大型研究正在測試一種不同的prime-boost疫苗方法。

在動(dòng)物研究和初步的人體研究中，這種疫苗方法產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。

HVTN 705研究(也被稱為Imbokodo)使用了一種由腺病毒載體組成的“prime”疫苗，這種腺病毒載體提供了艾滋病病毒包膜和來自四種HIV亞型的內(nèi)部蛋白質(zhì)的“馬賽克”，旨在產(chǎn)生針對(duì)多種HIV亞型的應(yīng)答。該疫苗中使用的腺病毒(Ad26)比STEP研究中使用的腺病毒(Ad5)要少見得多，希望預(yù)先存在的抗體將不那么常見，不會(huì)干擾疫苗的活性。

在這項(xiàng)研究中使用的boost疫苗已經(jīng)被證明可以刺激產(chǎn)生針對(duì)HIV包膜蛋白gp140的抗體。

Imbokodo研究招募了2637名年齡在18歲到35歲之間的女性，這是非洲南部感染艾滋病毒風(fēng)險(xiǎn)最高的人群。這項(xiàng)研究的結(jié)果預(yù)計(jì)在2023年得到。

另一項(xiàng)采用相同馬賽克疫苗方法的研究(HVTN 706試驗(yàn))于2019年開始在北美、拉丁美洲和歐洲招募參與者。該試驗(yàn)旨在產(chǎn)生對(duì)在歐洲和美洲占主導(dǎo)地位的B型艾滋病毒的反應(yīng)。

AMP研究正在測試一種非常不同的方法。

這些研究不是使用一種疫苗來產(chǎn)生廣泛中和抗體，而是在測試一種注入廣泛中和抗體的概念——抗體介導(dǎo)預(yù)防(AMP)。這些研究將測試這些抗體對(duì)艾滋病毒感染的保護(hù)效果。如果該方法成功，抗體介導(dǎo)的預(yù)防可提供一種額外的預(yù)防方法，直到研制出能廣泛激發(fā)中和抗體反應(yīng)的疫苗。

一項(xiàng)研究(HVTN 704)正在對(duì)美國、秘魯、巴西和瑞士2700名與男性和變性女性發(fā)生性行為的男性進(jìn)行注射廣泛中和抗體VRC01的測試。另一項(xiàng)名為HVTN 703的研究對(duì)非洲南部1900名女性進(jìn)行了同樣的抗體測試。結(jié)果預(yù)計(jì)將于2022年公布。