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        EPFL科學家已經(jīng)開發(fā)出一種計算方法 可以建模和設計蛋白質變構
        
			
        
				2019-12-03 10:28:41
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        EPFL科學家已經(jīng)開發(fā)出一種計算方法，可以建模和設計蛋白質變構，從而可以進行準確，合理的工程設計，甚至可以重新利用細胞受體。該方法可以成為藥物開發(fā)的重要工具。
        

        變構被稱為“生命的第二秘密”，是生物學最基本的過程之一，并且一直是生命科學各個領域(從基礎生物學到藥物開發(fā))的科學家的主要關注點。
        

        EPFL科學家已經(jīng)開發(fā)出一種計算方法 可以建模和設計蛋白質變構
        

        但是什么是變構呢?在細胞內不斷進行調節(jié)的過程中，變構作用是蛋白質和其他生物分子間接調節(jié)其他生物分子(如受體)活性的過程。
        

        這里的關鍵是“間接”。通常，蛋白質和其他配體會在稱為“ 活性位點 ” 的主要區(qū)域上結合其靶分子，例如受體或酶。一旦結合，配體就會觸發(fā)生物化學的多米諾骨牌，從而產生特定的效果。
        

        但是在變構中，配體結合了除活性位點以外的其他酶或受體，并產生不同的作用。例如，變構結合可以降低或什至完全停止受體的活性。對于藥物開發(fā)等領域，此處的優(yōu)勢在于，變構配體不必競爭活性位點，而是通過“側門”發(fā)揮其作用。
        

        現(xiàn)在，EPFL生物工程研究所的帕特里克·巴特(Patrick Barth)實驗室已經(jīng)開發(fā)出一種預測和設計蛋白質變構功能的計算方法。發(fā)表在《自然化學生物學》上的科學家們證明，他們的方法可用于可預測地設計信號功能，使其進入屬于G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)大家族的受體。
        

        科學家們從分子動力學模擬開始，這是一種計算機技術，可以模擬原子和分子的物理運動。他們使用此模型對GPCR進行建模，從而能夠識別多巴胺受體上的變構位點，該多巴胺受體是神經(jīng)系統(tǒng)中的GPCR，其由神經(jīng)遞質多巴胺激活。多巴胺與運動控制，動機，喚醒，增強，獎勵，哺乳，性滿足和惡心等功能有關。
        

        然后，他們應用了實驗室開發(fā)的一種新方法，該方法可以快速進化出具有特定動態(tài)和變構性質的硅蛋白序列。這使科學家能夠設計GPCR的變構變體：受體的結構在配體可以變構結合的位置上具有很小的差異。
        

        這些位置稱為“微動開關”，可以改變受體的整體行為。Barth說：“我們能夠在這些位點設計新型的氨基酸微開關，從而可以重新編程特定的變構信號特性。”
        

        研究人員產生了不少于36種多巴胺受體D2變體，該變體調節(jié)人類的認知靈活性，并且是大多數(shù)抗精神病藥物的主要靶標。在一種情況下，科學家們能夠將D2受體完全重新用于5-羥色胺生物傳感器，從根本上使其對全新的神經(jīng)遞質敏感。
        

        結合5-羥色胺后，重新設計的受體顯示出有效的信號反應，與科學家使用他們的計算方法做出的預測相符。這種準確性不僅限于一種變體。研究人員能夠預測一百多個已知突變對幾種GPCR信號傳導活性的影響。
        

        最后，重要的是要注意，新方法提供了化學家和生物工程師所謂的“ 合理設計 ”：一種使用計算機建模來預測新分子的結構和動力學將如何影響其行為的策略。
        

        Barth說：“到目前為止，蛋白質設計主要集中在工程穩(wěn)定的蛋白質結構和缺乏動力學的相互作用上。” “我們的工作證明了第一種能夠預測和合理設計蛋白質變構動態(tài)功能的計算方法的開發(fā)和驗證;它為設計具有精確功能的信號受體進行細胞工程方法和預測遺傳變異對蛋白質的影響奠定了基礎。蛋白質功能可用于個性化醫(yī)學，以及從頭開始設計新的變構蛋白和更好的藥物。”
        
			

			
          
        
			
        
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