阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)醫(yī)學院的科學家表示，作為實驗性抗癌藥物靶標的酶也可能代表阿爾茨海默病(AD)的新靶點。他們在小鼠體外實驗和研究發(fā)現(xiàn)，抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶LIMK1(LIM結構域激酶同種型1)保護神經(jīng)細胞樹突棘，其進行性喪失與神經(jīng)退行性疾病如AD的認知下降有關。

“在這項研究中，我們能夠通過抑制LIMK1活性的實驗藥物對樹突棘產(chǎn)生保護作用，”UAB醫(yī)學院神經(jīng)病學系助理教授Jeremy Herskowitz博士說。 。“該藥對樹突棘有顯著影響，我們認為這些結果具有重要意義。我們觀察到?jīng)]有負面的副作用。“

研究人員在一篇名為“ LIMK1的藥理學抑制提供針對β-淀粉樣蛋白的樹突棘韌性 ”的論文中報告了他們在Science Signaling中的研究結果。

AD的特征在于形成斑塊的β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積物的積累，以及腦中神經(jīng)原纖維纏結(tau纏結)的發(fā)展。AD中的認知下降是由于突觸的喪失 - 大腦區(qū)域中對于記憶過程至關重要的個體神經(jīng)元之間的連接。樹突棘是神經(jīng)細胞投射，充當通過突觸將一個神經(jīng)元連接到另一個神經(jīng)元的橋梁，并且先前的研究表明它可能是突觸損失和樹突棘損傷，其與認知衰退的關聯(lián)比Aβ沉積本身更緊密。作者寫道，“突觸或樹突棘損失與AD中的認知障礙相比，與β-淀粉樣蛋白(Aβ)或神經(jīng)原纖維纏結病理相關，但很少有針對脊柱或突觸的治療策略。”

先前在Herskowitz實驗室的工作表明，具有更長，更多的樹突棘的個體不會患癡呆癥，即使他們有告知的淀粉樣斑塊和tau纏結。樹突棘的完整性似乎受到LIMK1的調節(jié)，其在AD中上調。“在健康的大腦中，LIMK1似乎可以調節(jié)樹突棘的大小和密度，”Herskowitz說。“在癡呆癥中，這種酶過度活躍，導致脊柱受損。”

LIMK1作用于兩種Rho相關激酶(ROCK)的下游，稱為ROCK 1和ROCK 2，其在AD早期升高。作者繼續(xù)說，先前的研究表明，ROCKs的活性在早期增加，并且在整個AD進展期間神經(jīng)元中的活動仍然升高，可能導致突觸損失?？茖W家一直在嘗試開發(fā)抑制ROCK作為AD治療策略的化合物，但這些抑制劑有副作用，包括將血壓降低到危險水平，因此他們沒有進入臨床。“...關于ROCKs在AD中的作用以及ROCK1或ROCK2對pan-ROCK抑制劑觀察到的有益作用的貢獻仍存在關鍵問題，”研究人員繼續(xù)說道。

該團隊在培養(yǎng)的大鼠腦神經(jīng)元中新報道的實驗結果證實，ROCK1和ROCK2通過不同機制直接調節(jié)樹突棘長度和密度，ROCK2激酶活性通過LIMK1信號通路運行。研究還表明，遺傳阻斷ROCK2減少了暴露于淀粉樣蛋白β的大鼠神經(jīng)元中的樹突棘損失。用SR7826(一種正在開發(fā)作為抗癌藥物的小分子LIMK1抑制劑)治療神經(jīng)元 - 也阻止了ROCK2介導的脊柱密度降低。

鑒于這些發(fā)現(xiàn)，該團隊假設化學抑制LIMK1也可能調節(jié)Aβ誘導的脊柱變性。“就我們現(xiàn)在所知，抑制LIMK1對ROCK沒有影響，因此它可能不會帶來同樣嚴重的副作用，”Herskowitz指出。他們的初步實驗證實，使用LIMK1抑制劑SR7826治療培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)元可防止淀粉樣蛋白-β誘導的樹突棘損失。令人鼓舞的是，在AD小鼠模型中的后續(xù)測試也證實SR7826每天一次治療10天有助于提高樹突棘密度和長度。

“總的來說，我們的發(fā)現(xiàn)將實驗模型與人類疾病聯(lián)系起來，證明了Aβ誘導的ROCK2-LIMK1信號轉變可能導致AD中的樹突棘變性，”作者總結道。“此外，LIMK1的藥理學抑制作用是一種保護脊柱免受Aβ侵襲的合理治療方法。”

“在動物模型中，我們已經(jīng)證明LIMK1的活性增加與樹突棘的長度和密度的變化有關，這對阿爾茨海默氏癥有影響，”Herskowitz評論道。“這是首批提出LIMK1可能比ROCK激酶更好的干預目標的科學論文之一。這種目標的另一個重要方面是它可以在認知功能喪失開始之前導致干預。它可以提供保護作用，防止樹突棘的損傷或喪失。“需要進一步的研究來研究LIMK1抑制的長期影響和潛在的副作用。