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        蛋白質(zhì)的靈活性有助于其對各種污染物的反應(yīng)
        
			
        
				2019-06-28 09:36:56
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			  來源：
			
        
		
        
				
		
        
			
        根據(jù)威斯康星大學(xué)Carbone癌癥中心(UWCCC)和McArdle癌癥研究實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)新研究，現(xiàn)在可以更清楚地了解一些工業(yè)污染物或細(xì)胞代謝物異常水平對多種人類疾病的影響。
        

        蛋白質(zhì)的靈活性有助于其對各種污染物的反應(yīng)
        

        該研究于4月10日在線發(fā)表在“美國國家科學(xué)院院刊”上，解決了芳烴受體或AHR的結(jié)構(gòu)。最初發(fā)現(xiàn)它的細(xì)胞作用是響應(yīng)污染物TCDD(化石燃料或工業(yè)廢物燃燒的副產(chǎn)品)，幾十年的研究已經(jīng)確定了AHR響應(yīng)的許多其他化學(xué)物質(zhì)。它還響應(yīng)細(xì)胞生長的正常產(chǎn)物。AHR有助于健康發(fā)展，但也與癌癥，免疫和心血管疾病有關(guān)。
        

        “研究AHR的困難在于它可以對所有這些可能導(dǎo)致不同生物學(xué)后果的不同化學(xué)信號做出反應(yīng)，”麥克拉德實(shí)驗(yàn)室和UWCCC的威斯康星大學(xué)麥迪遜分校腫瘤學(xué)副教授Yongna Xing說。“這就是結(jié)構(gòu)生物學(xué)絕對至關(guān)重要的原因。”
        

        AHR在細(xì)胞中無活性，直到它與其化學(xué)信號之一相互作用。然后，AHR改變其形狀，暴露一部分受體蛋白，指導(dǎo)它進(jìn)入細(xì)胞核DNA所在的細(xì)胞核。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，AHR與另一種蛋白質(zhì)ARNT合作，它們一起增加了與AHR受體蛋白“接受”的化學(xué)信號相對應(yīng)的基因表達(dá)。
        

        Xing說，研究人員近50年來一直在研究AHR，但對于一種蛋白質(zhì)如何與許多不同的小分子信號相互作用然后激活這么多不同的基因沒有明確的解釋。相反，AHR與另一種蛋白HIF1a密切相關(guān)，HIF1a也使用ARNT作為細(xì)胞核中的配偶。然而，與AHR不同，HIF1a僅響應(yīng)少數(shù)化學(xué)信號。
        

        “該領(lǐng)域的研究人員提出了幾種假設(shè)，即AHR如何對不同的化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)并產(chǎn)生不同的后果，包括它如何針對不同的DNA序列來表達(dá)不同的基因，”Xing說。“在AHR結(jié)構(gòu)中，我們發(fā)現(xiàn)它具有很高的靈活性，特別是與HIF1a或同一家族中的其他成員相比，這種靈活性為應(yīng)對各種化學(xué)品的多種機(jī)制提供了基礎(chǔ)。”
        

        在該結(jié)構(gòu)中，Xing及其同事，包括威斯康星大學(xué)麥迪遜分校腫瘤學(xué)教授克里斯托弗·布拉德菲爾德，展示了AHR和ARNT如何相互作用以及與靶DNA相互作用。研究小組能夠從結(jié)構(gòu)中檢查蛋白質(zhì)靈活性水平，他們發(fā)現(xiàn)AHR高于HIF1a。正如一個靈活的人比一個不靈活的人更能夠扭曲自己，AHR能夠在化學(xué)活化時采用比HIF1a更多的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。
        

        “這種結(jié)構(gòu)表明，當(dāng)不同的化學(xué)物質(zhì)與AHR結(jié)合時，每種化學(xué)物質(zhì)都可以在AHR中誘導(dǎo)出足夠不同的結(jié)構(gòu)變化，從而可以調(diào)節(jié)不同的基因群體，”Xing說。“至少，這是這種結(jié)構(gòu)提供的潛在機(jī)制。”
        

        現(xiàn)在有了三維地圖，任何對AHR感興趣的研究人員都可以測試每種化學(xué)信號如何改變AHR的結(jié)構(gòu)和功能。Xing還預(yù)計(jì)，AHR結(jié)構(gòu)將允許研究人員開發(fā)能夠阻止與疾病發(fā)病相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)的藥物。
        

        “AHR是一種自然進(jìn)化的機(jī)器，可以幫助我們的身體對許多不同的環(huán)境和細(xì)胞化學(xué)信號作出反應(yīng)，然后產(chǎn)生不同的生物學(xué)后果，不同的讀數(shù)，”Xing說。“我們的目標(biāo)是獲得足夠的AHR結(jié)構(gòu) -活性關(guān)系知識，并劫持這種機(jī)器，以更好地控制AHR響應(yīng)化學(xué)物質(zhì)引起的有害影響。”
        
			

			
          
        
			
        
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