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        新抗生素的可能途徑
        
			
        
				2019-06-23 14:45:08
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        來自伯爾尼大學(xué)和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的兩個(gè)瑞士研究小組開發(fā)了一種新方法，可以闡明一種大多數(shù)未知的細(xì)菌蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程。他們的結(jié)果可用于設(shè)計(jì)新的抗生素。
        

        新抗生素的可能途徑
        

        核糖體是細(xì)胞的工廠，因此負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的制造。它們類似于由核糖體RNA分子和各種核糖體蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜且高度動(dòng)態(tài)的機(jī)器。只要這些工廠順利運(yùn)行，氨基酸就會(huì)不斷地放在復(fù)合物中心的深處，形成新的蛋白質(zhì)，然后通過一個(gè)特殊的狹窄核糖體出口隧道釋放出來。但有時(shí)事情會(huì)陷入生產(chǎn)線。蛋白質(zhì)受阻以離開出口隧道并且整個(gè)機(jī)器停止運(yùn)轉(zhuǎn)。
        

        廣泛的停滯對(duì)細(xì)胞來說是致命的，這就是抗生素有效靶向的原因。實(shí)際上，核糖體對(duì)細(xì)胞的功能至關(guān)重要，任何嚴(yán)重的機(jī)械阻塞都會(huì)對(duì)整個(gè)生物體造成嚴(yán)重后果。這就是為什么超過一半的天然存在的抗生素以某種方式靶向核糖體。因此，了解這些抗生素在何處以及如何阻礙蛋白質(zhì)工廠的機(jī)制是一種有前途的新抗生素途徑，隨著已知抗生素逐漸喪失其效力，該研究領(lǐng)域變得越來越重要。“我們需要有針對(duì)性地使用新的抗生素來抗擊抗生素，”伯爾尼大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系的Norbert Polacek和國(guó)家研究能力研究中心“RNA&Disease”的組長(zhǎng)說。他與蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院化學(xué)與應(yīng)用生物科學(xué)系Jonathan Hall一起，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種可能的方法。新的抗生素。該研究的結(jié)果發(fā)表在Nucleic Acids Research上。
        

        “制動(dòng)應(yīng)用”描述
        

        核糖體停滯是這種研究的有希望的起點(diǎn)，因?yàn)楹颂求w出口隧道對(duì)多肽合成和蛋白質(zhì)折疊的功能作用僅在分子術(shù)語中開始被理解。似乎隧道充當(dāng)翻譯過程的制動(dòng)踏板，從相應(yīng)的信使RNA序列構(gòu)建蛋白質(zhì)。有時(shí)阻礙只是減緩翻譯，有時(shí)新生蛋白質(zhì)與隧道壁的特定相互作用導(dǎo)致完全翻譯停滯，即所謂的核糖體停滯。但這次逮捕究竟是怎么發(fā)生的呢?那些下線的工作站如何知道工作需要休息?
        

        為了解決這個(gè)問題，研究小組研究了紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引起的停滯過程(它抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成)。他們想出了一種巧妙的方法來改變隧道的微小部分，看看它如何影響停滯通過替換單個(gè)核堿基官能團(tuán)甚至核糖體RNA的單個(gè)原子，他們能夠證明隧道中特定官能團(tuán)對(duì)藥物的重要性 - 依賴的核糖體停滯。他們確定了核糖體機(jī)制的確切部分，負(fù)責(zé)檢測(cè)并將來自??出口隧道的停滯信號(hào)傳回核糖體的肽基轉(zhuǎn)移酶中心，其中氨基酸連接在一起以構(gòu)建蛋白質(zhì)。這些核堿基對(duì)蛋白質(zhì)的整體機(jī)制沒有顯著貢獻(xiàn)生物合成，但它們?cè)诔隹谒淼纼?nèi)共同翻譯監(jiān)測(cè)新生肽鏈的精細(xì)作用可以解釋它們的進(jìn)化保守性。
        

        為復(fù)雜問題加入力量
        

        該研究不僅對(duì)藥物含義感興趣，而且因?yàn)樗怀隽藦?fù)雜分子生物學(xué)問題的跨學(xué)科方法的潛力。“伯爾尼或蘇黎世的任何一個(gè)團(tuán)體都無法完成這項(xiàng)工作，”Norbert Polacek強(qiáng)調(diào)說。兩個(gè)小組都必須貢獻(xiàn)他們的專業(yè)知識(shí)，來自蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的霍爾小組，RNA化學(xué)合成的能力，以及伯爾尼大學(xué)的Polacek小組的核糖體生物化學(xué)技能。在這一點(diǎn)上，該研究是NCCR“RNA與疾病 - RNA生物學(xué)在疾病機(jī)制中的作用”的研究哲學(xué)的一個(gè)完美例子，它彌合了學(xué)科之間的差距，加深了我們對(duì)RNA與疾病之間各種聯(lián)系的理解。
        
			

			
          
        
			
        
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