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        Palbociclib和MLN0128聯(lián)合用藥可用于治療三陰性乳腺癌
        
			
        
				2019-02-26 14:23:46
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        三陰性乳腺癌(TNBC)約占乳腺癌的13—22%，到目前為止，還沒有針對TNBC的靶向治療被批準(zhǔn)。雖然TNBC對化療很敏感，但是預(yù)后極差，迫切需要新的治療策略。Takuro等人在雌激素受體(ER)陰性乳腺癌中探究了Palbociclib和MLN0128的聯(lián)用效果，相關(guān)成果已發(fā)表在《Breast Cancer Research and Treatment》。
        

        Palbociclib和MLN0128聯(lián)合用藥可用于治療三陰性乳腺癌
        

        Palbociclib是一種經(jīng)批準(zhǔn)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑，用于治療ER陽性和HER2陰性乳腺癌患者。雖然視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)是CDK4 / 6的主要底物，也是三陰性乳腺癌(TNBC)的潛在靶標(biāo)，但CDK4 / 6抑制劑在該癌癥中的有效性尚未確定。 Takuro等人探討了palbociclib與雷帕霉素激酶抑制劑MLN0128雙哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)在雌激素受體(ER)陰性乳腺癌體外和體內(nèi)的聯(lián)合作用。
        

        作者通過MTT測定和菌落形成研究了palbociclib與MLN0128聯(lián)用效果，表達(dá)pRb的MB231和MB453細(xì)胞系分別進(jìn)行對照、單藥或雙藥聯(lián)合持續(xù)治療，如圖1a所示，與對照組或單藥組處理相比，palbociclib與MLN0128聯(lián)合處理顯著抑制了兩種細(xì)胞株的菌落形成。根據(jù)Herrea-Abreu等人的研究，CDK4/6抑制劑增加了cyclin D1的表達(dá)水平;進(jìn)而CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑聯(lián)合使用可降低 cyclin D1。作者評(píng)估了單藥和雙藥聯(lián)合對cyclin D1表達(dá)的影響。單用palbociclib處理后細(xì)胞周期蛋白E1的表達(dá)也略有增加。然而，與單獨(dú)使用palbociclib處理的細(xì)胞相比，MLN0128與palbociclib藥物聯(lián)合使用降低了兩個(gè)細(xì)胞系中cyclin E1蛋白水平(圖1b)，也可降低cyclin E1 mRNA水平(圖1c)。此外，單獨(dú)使用palbociclib和聯(lián)合用藥均能抑制cyclin E2，這可能也反映了G1的阻滯。
        

        作者用pRb的TNBC患者來源的異種移植物(PDX)模型來評(píng)估該組合在體內(nèi)的作用。實(shí)驗(yàn)中使用磷酸化程度最高的pRb表達(dá)的COH_GS6腫瘤，經(jīng)過連續(xù)6天Palbociclib、MLN0128和Palbociclib和MLN0128聯(lián)用，腫瘤生長如圖2b-d所示，結(jié)果表明Palbociclib和MLN0128聯(lián)用可以顯著的抑制腫瘤的生長。作者從蛋白質(zhì)印跡和ICH分析腫瘤生長抑制機(jī)理，通過ICH分析得出，與對照和單藥治療相比，聯(lián)用的Ki67的值顯著降低，進(jìn)一步從體內(nèi)證實(shí)了palbociclib與MLN0128聯(lián)合對體內(nèi)prb表達(dá)的TNBC腫瘤生長具有協(xié)同抑制作用。同樣的，從蛋白質(zhì)印染試驗(yàn)結(jié)果中也得出了相同的結(jié)果。這個(gè)結(jié)論與在體外研究結(jié)果一樣。在表達(dá)pRb的TNBC PDX中，與對照或單一藥物治療相比，組合治療顯著抑制腫瘤生長。 此外，聯(lián)合治療顯著減少了Ki67陽性細(xì)胞的數(shù)量。
        

        作者研究發(fā)現(xiàn)palbociclib和MLN0128在pRb + ER陰性細(xì)胞系和TNBC PDX模型中都具有協(xié)同抗癌活性，可以為TNBC患者提供新的靶向治療，并且這種聯(lián)合治療值得在臨床環(huán)境中進(jìn)一步研究。
        

        目前，立迪生物已成功建成5例乳腺癌PDX 模型(如下表3)，同時(shí)針對其他腫瘤類型，我們已經(jīng)成功建立了1000多例PDX腫瘤模型(如表4)，可為耐藥機(jī)制的研究和新藥篩選提供 CRO 服務(wù)。
        
			

			
          
        
			
        
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