冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)和Janelia Research Campus / HHMI的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家已經(jīng)獲得了一種重要類型的腦細(xì)胞受體激活的快照。受體功能障礙與一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病，帕金森病，抑郁癥，癲癇發(fā)作，精神分裂癥，孤獨(dú)癥和與中風(fēng)有關(guān)的損傷。在CSHL副教授Hiro Furukawa的帶領(lǐng)下，研究小組獲得了活性，非活性和抑制狀態(tài)的NMDA(N-甲基，D-天冬氨酸)受體圖像。了解NMDA受體如何激活對(duì)于設(shè)計(jì)新的治療化合物至關(guān)重要。

NMDA受體嵌入大腦中許多神經(jīng)細(xì)胞的膜中，并參與細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)，這對(duì)基本腦功能至關(guān)重要，包括學(xué)習(xí)和記憶形成。在結(jié)構(gòu)上，NMDA受體由稱為結(jié)構(gòu)域的各種蛋白質(zhì)區(qū)段組成，它們一起類似于熱氣球。上部球狀部分由氨基末端結(jié)構(gòu)域(ATD)組成; 從細(xì)胞外表面突出的是配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD); 并且受體的較低的籃狀部分(稱為跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD))在細(xì)胞內(nèi)下降。

NMDA受體的激活需要在LBD的特定位點(diǎn)結(jié)合稱為神經(jīng)遞質(zhì)的腦化學(xué)物質(zhì)。這種結(jié)合以及ATD的結(jié)構(gòu)重排觸發(fā)了由TMD形成的通道的打開。這種分子事件導(dǎo)致稱為離子的帶電原子流入細(xì)胞。當(dāng)這在多個(gè)通道中同時(shí)發(fā)生時(shí)，產(chǎn)生電流，其迅速傳播通過神經(jīng)元并觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。這些化學(xué)信號(hào)又與相鄰細(xì)胞上的受體結(jié)合。

盡管積累了關(guān)于NMDA受體及其各種組分的結(jié)構(gòu)的知識(shí)，但是先前尚未描述導(dǎo)致離子通道打開過程的結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)的精確細(xì)節(jié)，并且受體活化的機(jī)制仍不清楚。除了描述NMDA受體的球狀結(jié)構(gòu)外，F(xiàn)urukawa和CSHL結(jié)構(gòu)生物學(xué)家團(tuán)隊(duì)之前已經(jīng)揭示了NMDA受體的許多重要特征，包括許多藥物化合物在其各種結(jié)合位點(diǎn)附著于受體的獨(dú)特方式。 。“NMDA受體結(jié)構(gòu)本身非常復(fù)雜，”Furukawa說，“但最近我們對(duì)它的每個(gè)領(lǐng)域如何以復(fù)雜但有條理的方式運(yùn)動(dòng)感到非常著迷。”

為了更多地了解NMDA受體激活的動(dòng)力學(xué)，研究人員結(jié)合了兩種分子成像技術(shù)，X射線晶體學(xué)和單粒子電子低溫顯微鏡，并觀察了NMDA受體在三種特定配置中的結(jié)構(gòu)，即激活的，非活性的和抑制狀態(tài)。

通過不同分子與受體的結(jié)合實(shí)現(xiàn)這些構(gòu)型中的每一種。例如，活化狀態(tài)需要神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸和谷氨酸的結(jié)合，而化合物ifenprodil的結(jié)合導(dǎo)致抑制通道關(guān)閉的抑制狀態(tài)。研究人員利用今天發(fā)表在“ 自然”雜志上的這些分子結(jié)構(gòu)來推斷當(dāng)從非活躍狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S狀態(tài)時(shí)受體的各種亞結(jié)構(gòu)域如何重新排列。

“利用現(xiàn)有的技術(shù)，我們看不到持續(xù)的運(yùn)動(dòng)，而是看到NMDA受體在不同功能狀態(tài)下的快照，”Furukawa指出。

在三種功能狀態(tài)的每一種中疊加NMDA受體的晶體結(jié)構(gòu)揭示了哪些組分移動(dòng) - 通常通過相對(duì)于彼此輕微旋轉(zhuǎn) - 當(dāng)離子通道打開時(shí)。研究人員觀察到激活需要打開兩個(gè)ATD子域之一的雙葉結(jié)構(gòu)，并重新定位ATD作為一個(gè)整體。這些變化導(dǎo)致ATD和LBD中各個(gè)點(diǎn)處的額外旋轉(zhuǎn)，導(dǎo)致離子通道孔打開，類似于相機(jī)快門的打開。

Furukawa說，研究NMDA受體的成分在激活和失活過程中如何移動(dòng)可以幫助科學(xué)家創(chuàng)建計(jì)算機(jī)模擬，以預(yù)測(cè)各種藥物分子的結(jié)構(gòu)如何影響這些運(yùn)動(dòng)。“除非我們有一個(gè)分子結(jié)構(gòu)庫，否則該領(lǐng)域的人將無法進(jìn)行這些模擬，”Furukawa說。“我們希望這一新發(fā)現(xiàn)將有助于藥理學(xué)家提出具有最小副作用的更好的治療化合物。”

“ 自然界中出現(xiàn)了NMDA 受體的激活和ifenprodil的抑制機(jī)制” 。作者是Nami Tajima，Erkan Karakas，Timothy Grant，Noriko Simorowski，Ruben Diaz-Avalos，Nikolaus Grigorieff和Hiro Furukawa。