微小的羊駝來(lái)源的抗體指向預(yù)防病毒感染的靶標(biāo)
懷特黑德研究所的科學(xué)家已經(jīng)確定如何使用羊駝來(lái)源的單域抗體片段(也稱(chēng)為VHH或納米體)來(lái)干擾哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的細(xì)胞過(guò)程，包括甲型流感病毒(IAV)和水皰性口炎病毒感染人類(lèi)細(xì)胞( VSV)。隨著蛋白質(zhì)活性知識(shí)的提高，科學(xué)家們可以梳理出個(gè)體蛋白質(zhì)在細(xì)胞通路中的作用，了解疾病如何破壞細(xì)胞功能，并開(kāi)始設(shè)計(jì)干預(yù)措施來(lái)糾正這些畸變。
到目前為止，研究人員主要依靠遺傳方法或小分子來(lái)抑制蛋白質(zhì)功能。然而，這些方法的有用性具有局限性 - 遺傳改變可能導(dǎo)致非預(yù)期的表型。只有約15%的蛋白質(zhì)使用小分子“可藥用”。“我的方法是一個(gè)有趣的，在我看來(lái)，是分子生物學(xué)家工具箱的一個(gè)重要補(bǔ)充，”懷特黑德成員Hidde Ploegh說(shuō)，他也是麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授，也是科赫研究所的附屬成員。麻省理工學(xué)院綜合癌癥研究。“這種方法可以讓你在野生型蛋白質(zhì)環(huán)境中工作 - 你不會(huì)修改宿主的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或你想要研究的細(xì)胞的基因組成，而是你添加一種高度特異的擾動(dòng)物。”
Ploegh的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)了一種采用VHH或納米抗體的篩選策略。這些分子在它們識(shí)別的物質(zhì)中是小的，高度特異的，并且足夠堅(jiān)固以在胞質(zhì)溶膠的環(huán)境中起作用。在早期的工作中，Ploegh實(shí)驗(yàn)室使用納米體實(shí)時(shí)成像免疫系統(tǒng)的功能。與Whitehead研究員Sebastian Lourido的實(shí)驗(yàn)室合作，Ploegh實(shí)驗(yàn)室制作的VHHs幫助解讀了弓形蟲(chóng)寄生蟲(chóng)用于侵入細(xì)胞的關(guān)鍵酶的作用方式。
在“ 自然微生物學(xué) ”雜志在線(xiàn)描述的當(dāng)前研究領(lǐng)域，由博士后研究員Florian Schmidt領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種合理的篩選方法，可以識(shí)別干擾IAV和VSV感染細(xì)胞能力的納米抗體。
首先，科學(xué)家通過(guò)注入羊駝與滅活病毒來(lái)制造抗IAV或VSV的納米抗體。將數(shù)百萬(wàn)個(gè)從免疫羊駝中擴(kuò)增出來(lái)的DNA序列插入慢病毒中，使VHHs能夠在人體細(xì)胞胞質(zhì)中表達(dá)。。然后用IAV或VSV攻擊轉(zhuǎn)導(dǎo)的人細(xì)胞。任何幸存的細(xì)胞必須產(chǎn)生干擾病毒復(fù)制的VHH。實(shí)際上，在轉(zhuǎn)導(dǎo)的數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中，約260個(gè)含有納米抗體，其保護(hù)細(xì)胞免受病毒侵害，并使病毒感染減少80%以上。當(dāng)Schmidt分析這些命中時(shí)，他發(fā)現(xiàn)納米抗體使用針對(duì)病毒核蛋白NP的每種病毒 - 抗IAV VHH特異性的策略來(lái)阻塞病毒的感染機(jī)制，而抗VSV識(shí)別病毒核蛋白N.
使用類(lèi)似的基于納米抗體的方法，Schmidt確定了銜接蛋白ASC在骨髓細(xì)胞炎性體組裝中的作用，但他設(shè)想這種篩選的更廣泛的應(yīng)用。“這種技術(shù)是鑒定基本上任何生物過(guò)程的抑制劑的一種非?？焖俚姆椒?，”他說(shuō)。“它使我們能夠查看我們感興趣的蛋白質(zhì)集合的所有表面，并找到對(duì)蛋白質(zhì)功能很重要的位點(diǎn)。”
通過(guò)穩(wěn)定其靶分子，納米抗體充當(dāng)結(jié)晶伴侶，使科學(xué)家能夠更容易地解決蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。VHH與蛋白質(zhì)結(jié)合的位點(diǎn)也是潛在的藥物靶標(biāo)，因?yàn)檫@些位置會(huì)損害蛋白質(zhì)的活性。
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