包括約翰斯·霍普金斯大學和兒童國家醫(yī)學中心同事在內的臨床和實驗室研究人員團隊使用下一代基因組測序，除了經典生物學，還可以找到導致新生兒破壞性和罕見疾病的基因變異。他們的研究發(fā)表在2012年2月2日的“ 美國人類遺傳學雜志”上。

該研究的重點是來自一個家庭的DNA。兩兄弟在X染色體上遺傳了該基因的錯誤版本，該基因產生一種叫做磷脂酰肌醇聚糖A類或PIGA的分子。這種遺傳改變引起了發(fā)育問題，包括骨骼，心臟和大腦的畸形。兩兄弟在出生后幾周內死于呼吸系統并發(fā)癥。同一家族的女性可能在其基因組中攜帶突變但不受影響。

“這種新發(fā)現的疾病是由一種以前只與罕見血液系統疾病相關的基因突變引起的，”NHGRI遺傳病研究處資深作者兼主任，醫(yī)學博士Leslie G. Biesecker說。

據Biesecker博士稱，PIGA基因是許多研究藥物或遺傳學的人所熟悉的，因為它與罕見的馬賽克血液疾病(稱為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH))有關。

馬賽克病癥是在胚胎發(fā)育期間出現的并且僅影響由細胞分裂期間突變的單個細胞的分裂產生的細胞系。然而，在新發(fā)現的病癥的情況下，這種突變存在于所有兄弟的細胞中，因為它們是從父母那里繼承的。

在PNH，一種可以在任何年齡發(fā)生的慢性疾病，血細胞隨著時間推移而分解并且泄漏血紅蛋白。血紅蛋白泄漏的一個癥狀是尿液的深色變色，過夜?jié)饪s。雖然它與可能縮短壽命的并發(fā)癥有關，但導致PNH的PIGA突變的嚴重程度并不像新發(fā)現的疾病那樣具有破壞性，因為它影響身體中的一部分細胞。

當新發(fā)現的PIGA基因突變從父母經過男孩的單獨X染色體時，所有男孩的細胞都受到影響。細胞喪失了錨定參與細胞結構和功能的其他蛋白質所必需的關鍵分子的功能。研究人員假設這種突變減少但不能消除PIGA編碼的蛋白質的功能，因此胚胎和胎兒的存活是可能的。但減少的功能不足以讓孩子長期生存。

主要作者和NHGRI科學家科學家詹妮弗約翰斯頓博士表示，這項研究的結果為新疾病的生物學提供了新的見解，也可能使一個因失去孩子而遭受破壞的家庭受益。與家人的合作在這一發(fā)現中發(fā)揮了至關重要的作用。

“DNA測序提供的答案對于同一家族的后代人來說非常重要，”她說。“我們確定了一個病情非常糟糕的原因，家庭需要答案。我們希望這一發(fā)現將有助于他們的臨床醫(yī)生更快地診斷并為他們提供診斷性的奧德賽，從而使其他家庭受益。 “ 研究小組致力于研究死者男孩的記憶。

下一代基因組測序如何在這一發(fā)現中發(fā)揮核心作用

研究確定罕見疾病的遺傳原因就像在大海撈針中找到眾所周知的針一樣。畢竟，人類DNA代碼中有30億個堿基對和大約21,000個蛋白質編碼基因，基因組研究人員必須篩選這些基因才能找到導致特定疾病的錯誤。

基因組測序已變得更快，更便宜且更容易獲得。正在積累描述DNA代碼功能的注釋，并且包括來自各種研究群體的DNA序列的數據集可用于比較。

“該技術對于確定許多遺傳性罕見疾病的遺傳原因非常有用，”該研究的共同作者，NHGRI博士后研究員Jamie Teer博士說。“實際上，識別稀有遺傳變異實際上要容易一些，因為你不會在沒有這種疾病的人群中看到變異 - 一般人群。通過消除常見變異，你的潛在疾病導致罕見疾病的變種列表是小多了。”

進行基因組測序和分析以鑒定基因中的疾病變異的研究人員通常不需要在整個人類基因組中進行捕獲。它們通常可以通過僅測序基因組的蛋白質編碼區(qū)域或外顯子組來減少數據量，外顯子組小于整個基因組的2%。在本研究中，需要X染色體的外顯子區(qū)域的序列。

根據Teer博士的說法，研究人員經常研究罕見疾病，因為這種研究提供了對更常見疾病的見解。在PIGA基因突變障礙的情況下，更常見的疾病有助于告知罕見病癥，因為基因功能已經很好地建立。當研究人員確定罕見疾病的遺傳原因時，他們也會提高對生物過程，疾病和治療潛力的了解。

雖然罕見的種系PIGA突變障礙不能立即獲得治療策略，但疾病突變的身份可以為靶向治療提供起點。

對罕見疾病的調查將繼續(xù)成為研究的焦點，即使仔細檢查它們的技術有所改善。此外，基因組測序的可用性和可及性正在增加。“人們開始將下一代測序應用于任何可能具有遺傳貢獻的測序，”Teer博士說。“在基因組測序開始轉變?yōu)橐话闩R床實踐之前不久。”