地球上的所有多細(xì)胞生命 - 包括肉眼可見(jiàn)的任何大細(xì)胞 - 都是生活在150到25億年前的單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞的后代。那個(gè)細(xì)胞吞噬了另一種細(xì)菌，但攝取的細(xì)菌不是用作食物，而是與我們遠(yuǎn)古的祖先建立了共生關(guān)系。它生活在較大的細(xì)胞內(nèi)，從其細(xì)胞質(zhì)中攝取過(guò)量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并以三磷酸腺苷(ATP)的形式為宿主提供能量。

這種關(guān)系的演變，以及隨后被稱為線粒體的細(xì)胞動(dòng)力植物的發(fā)育，產(chǎn)生了真核生物，這是一組生物體，其細(xì)胞含有封閉在膜中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。因此，所有真核細(xì)胞都具有核基因組 - 在人類的情況下，我們稱為人類基因組的30億個(gè)堿基對(duì) - 和線粒體基因組，一個(gè)更簡(jiǎn)單的環(huán)狀基因組，大約16,000個(gè)堿基對(duì)。

本月的基因組研究進(jìn)展側(cè)重于使用DNA測(cè)序來(lái)診斷嚴(yán)重和混雜的線粒體疾病。每年有多達(dá)4,000名兒童在美國(guó)出生，患有線粒體功能障礙。研究人員已經(jīng)確定了已知導(dǎo)致線粒體疾病的77種基因，但罪魁禍?zhǔn)谆蛟谒胁±囊话胫腥匀浑y以捉摸。甚至Leigh's病是影響認(rèn)知發(fā)展的最常見(jiàn)線粒體疾病之一，也可能由超過(guò)25種不同基因的突變引起。

由于許多因素，診斷線粒體功能障礙是困難的。心臟，肺，腦和肌肉往往受影響最嚴(yán)重，涉及許多不同的細(xì)胞類型或器官。因此，患者的癥狀差別很大，包括不起作用的肌纖維(肌病，肌肉疾病)，乳酸性酸中毒(當(dāng)血液中的乳酸增加比可以去除的更快時(shí))，癲癇發(fā)作，共濟(jì)失調(diào)(缺乏在進(jìn)行自愿運(yùn)動(dòng)時(shí)進(jìn)行協(xié)調(diào))，周圍神經(jīng)病變(從大腦和脊髓到身體其他部位的神經(jīng)功能障礙)，失明，耳聾，胃腸道問(wèn)題，肝功能衰竭和骨髓功能障礙。癥狀可能出現(xiàn)在子宮內(nèi)(通常導(dǎo)致流產(chǎn)或死產(chǎn))，在嬰兒期或成年期。該病癥可以遺傳自親本中的一個(gè)或兩個(gè)，或者是線粒體或核基因組中的自發(fā)突變的結(jié)果。

現(xiàn)在，美國(guó)和澳大利亞的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用高通量DNA測(cè)序來(lái)確定這種方法是否適合用于診斷線粒體疾病。該研究由麻省理工學(xué)院/哈佛大學(xué)Broad研究所的計(jì)算生物學(xué)家Sarah Calvo博士，Alison Compton博士，澳大利亞墨爾本默多克兒童研究所的分子遺傳學(xué)家及其同事，于1月在“ 科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”上發(fā)表。

使用從42名不相關(guān)的嬰兒收集的樣本，其中有線粒體疾病的臨床證據(jù)，但沒(méi)有明確的分子診斷(即確定致病基因)，他們對(duì)線粒體基因組和已知編碼線粒體蛋白的大約1,000個(gè)核基因的深度覆蓋進(jìn)行了測(cè)序。

研究人員篩選了這些數(shù)據(jù)，尋找可能負(fù)責(zé)的基因變異。由于線粒體疾病往往既罕見(jiàn)又具有破壞性，他們假設(shè)引起疾病的變異在一般人群中很少見(jiàn)。他們還推測(cè)變異體會(huì)改變它們編碼的蛋白質(zhì)，并且可能是新的顯性突變或從父母隱性遺傳。

將樣本基因與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中健康個(gè)體的相同基因數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)受影響的個(gè)體基因增加了5倍，其中兩個(gè)等位基因(基因的兩個(gè)或更多版本中的一個(gè))含有已知中斷的變異蛋白質(zhì)功能，優(yōu)先進(jìn)行進(jìn)一步分析的基因，以及已知會(huì)導(dǎo)致線粒體疾病的基因。

在所研究的42名嬰兒中，超過(guò)一半的嬰兒在至少一個(gè)優(yōu)先基因中存在突變。

其中：

10名嬰兒的核基因突變，此前已知會(huì)導(dǎo)致線粒體疾病。

12名嬰兒的核基因突變先前與線粒體疾病無(wú)關(guān)。

一名嬰兒的線粒體基因組中有大量缺失。

雖然研究人員發(fā)現(xiàn)一半受影響的嬰兒只有潛在的因果突變，但他們希望新發(fā)現(xiàn)的幾種變異體能夠?qū)е戮€粒體疾病。

這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了我們對(duì)線粒體病癥的一些現(xiàn)有認(rèn)識(shí)。先前已被鑒定為引起線粒體疾病的基因變體是高滲透性的，這意味著該基因變體的存在幾乎總是與疾病相對(duì)應(yīng)，并且這些變體通常是遺傳的。卡爾沃博士認(rèn)為，許多散發(fā)病例，在沒(méi)有現(xiàn)有家族病史的情況下，可能會(huì)被基因組上不止一個(gè)位置的基因相互作用所控制，其中許多弱基因變異一致發(fā)揮作用。導(dǎo)致疾病。他們還發(fā)現(xiàn)，之前被確定為引起線粒體功能障礙的基因變異實(shí)際上可能是良性的。他們?cè)跇颖救巳褐袡z測(cè)到44種這樣的變異，但只有6種解釋了患者的癥狀。