馬里蘭州貝塞斯達(dá)， 2012年6月13日星期三 - 微生物幾乎棲息在人體的每個(gè)部位，生活在皮膚，腸道和鼻子上。有時(shí)他們會(huì)引起疾病，但大多數(shù)時(shí)候，微生物與人類宿主和諧相處，提供人類生存所必需的重要功能。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院組織的研究人員聯(lián)合會(huì)首次繪制了健康人類正常的微生物構(gòu)成圖譜，產(chǎn)生了許多見(jiàn)解甚至一些驚喜。

例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，幾乎每個(gè)人都經(jīng)常攜帶病原體，即已知導(dǎo)致疾病的微生物。然而，在健康個(gè)體中，病原體不會(huì)引起疾病; 它們只是與宿主和人體微生物組的其余部分共存，即人體內(nèi)所有微生物的集合。研究人員現(xiàn)在必須弄清楚為什么有些病原體會(huì)在什么條件下變得致命，可能會(huì)修改微生物如何導(dǎo)致疾病的當(dāng)前概念。

在2012年6月14日發(fā)表的一系列協(xié)調(diào)科學(xué)報(bào)告中，在自然科學(xué)和公共科學(xué)圖書(shū)館(PLoS)的幾個(gè)期刊上，來(lái)自近80所大學(xué)和科研機(jī)構(gòu)的人類微生物組項(xiàng)目(HMP)聯(lián)盟的約200名成員報(bào)告五年的研究。自2007年財(cái)政年度推出以來(lái)，HMP已從NIH共同基金獲得1.53億美元，該基金投資于高影響力，創(chuàng)新性的跨NIH研究。NIH各研究所和中心為HMP聯(lián)合體研究提供了額外的2000萬(wàn)美元的共同資助。

“就像15世紀(jì)的探險(xiǎn)家描述新大陸的輪廓一樣，HMP研究人員采用了一種新的技術(shù)策略，首次定義了人體的正常微生物組成，”NIH主任Francis S. Collins博士說(shuō)。 D. “HMP通過(guò)使用基因組測(cè)序技術(shù)檢測(cè)健康志愿者中的微生物創(chuàng)建了一個(gè)非凡的參考數(shù)據(jù)庫(kù)。這為加速傳染病研究奠定了基礎(chǔ)，如果沒(méi)有這種社區(qū)資源，以前是不可能的。”

方法和結(jié)果

人體內(nèi)含有數(shù)萬(wàn)億微生物 - 數(shù)量超過(guò)人類細(xì)胞10比1.由于體積小，微生物僅占體重的1%至3%(成年人體重200磅，體重2至6磅)細(xì)菌)，但在人體健康中起著至關(guān)重要的作用。

為了確定正常的人類微生物組，HMP研究人員對(duì)242名健康的美國(guó)志愿者(129名男性，113名女性)進(jìn)行了抽樣，收集了男性15個(gè)身體部位和女性18個(gè)身體部位的組織。研究人員從每個(gè)志愿者那里收集了最多三個(gè)樣本，如口腔，鼻子，皮膚(每個(gè)耳后兩個(gè)，每個(gè)內(nèi)肘)和下腸(糞便)，以及女性的三個(gè)陰道部位; 每個(gè)身體部位都可以居住在與亞馬遜熱帶雨林和撒哈拉沙漠不同的生物體中。

歷史上，醫(yī)生通過(guò)分離病原體并在培養(yǎng)中培養(yǎng)它們來(lái)研究患者的微生物。這種艱苦的過(guò)程通常僅識(shí)別少數(shù)微生物物種，因?yàn)樗鼈冊(cè)趯?shí)驗(yàn)室中難以生長(zhǎng)。在HMP中，研究人員在5,000多個(gè)樣本中的每個(gè)樣本中純化了所有人類和微生物DNA，并使用DNA測(cè)序儀進(jìn)行分析。研究人員使用計(jì)算機(jī)對(duì)3.5TB基因組序列數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，以識(shí)別僅在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的特定遺傳信號(hào) - 細(xì)菌核糖體RNA的可變基因稱為16S rRNA。細(xì)菌核糖體RNA有助于形成制造蛋白質(zhì)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并且可以識(shí)別不同微生物物種的存在。

專注于這種微生物特征使HMP研究人員忽略了人類基因組序列并僅分析了細(xì)菌DNA。此外，宏基因組測(cè)序或測(cè)序微生物群落中的所有DNA，使研究人員能夠研究這些微生物群落基因中編碼的代謝能力。

“最近開(kāi)發(fā)的基因組測(cè)序方法現(xiàn)在為觀察人類微生物組提供了一個(gè)強(qiáng)大的鏡頭，”國(guó)家人類基因組研究所所長(zhǎng)Eric D. Green博士說(shuō)，該研究所為NIH管理HMP。“DNA測(cè)序成本的驚人下降使人類微生物組項(xiàng)目進(jìn)行了大規(guī)模調(diào)查。”

在醫(yī)生以前只從體內(nèi)分離出幾百種細(xì)菌的情況下，HMP研究人員現(xiàn)在計(jì)算出超過(guò)10,000種微生物物種占據(jù)了人類生態(tài)系統(tǒng)。此外，研究人員計(jì)算出他們已經(jīng)確定了健康成年人所有微生物屬的81%至99%。

“我們已經(jīng)確定了人類正常微生物變異的界限，”美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院計(jì)劃協(xié)調(diào)，規(guī)劃和戰(zhàn)略計(jì)劃部主任James M. Anderson博士說(shuō)，該計(jì)劃包括NIH共同基金。“我們現(xiàn)在非常了解西方健康人群的正?，F(xiàn)象，并開(kāi)始了解微生物組的變化與生理和疾病的關(guān)系。”

HMP研究人員還報(bào)告說(shuō)，這種過(guò)多的微生物貢獻(xiàn)了更多的基因，這些基因?qū)θ祟惖纳尕?fù)有貢獻(xiàn)。在人類基因組攜帶22,000個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因的地方，研究人員估計(jì)人類微生物組貢獻(xiàn)了大約800萬(wàn)個(gè)獨(dú)特的蛋白質(zhì)編碼基因或比人類基因多360倍的細(xì)菌基因。

這種細(xì)菌基因組貢獻(xiàn)對(duì)人類生存至關(guān)重要。例如，胃腸道中的細(xì)菌攜帶的基因允許人類消化食物并吸收否則將無(wú)法獲得的營(yíng)養(yǎng)。

“人類沒(méi)有我們消化自己所需的所有酶，”NHGRI的HMP項(xiàng)目經(jīng)理Lita Proctor博士說(shuō)。“腸道中的微生物將我們飲食中的許多蛋白質(zhì)，脂類和碳水化合物分解成我們可以吸收的營(yíng)養(yǎng)素。此外，微生物會(huì)產(chǎn)生有益的化合物，如我們的基因組無(wú)法產(chǎn)生的維生素和消炎藥。” 抗炎藥是調(diào)節(jié)一些免疫系統(tǒng)對(duì)疾病反應(yīng)的化合物，例如腫脹。

研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，微生物代謝活動(dòng)的分布比提供它們的微生物物質(zhì)更重要。例如，在健康的腸道中，總會(huì)有一群細(xì)菌需要幫助消化脂肪，但它可能并不總是與完成這項(xiàng)工作的細(xì)菌物種相同。

哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的Curtis Huttenhower博士是“自然”雜志上的一篇HMP論文的合著者，他說(shuō)：“看起來(lái)細(xì)菌可以相互擠壓。” “重要的是代謝功能是否存在，而不是哪種微生物物種提供它。”

此外，人類微生物組的組成部分隨著時(shí)間的推移而明顯改變。當(dāng)患者生病或服用抗生素時(shí)，微生物群組成的物種可能會(huì)隨著一種或另一種細(xì)菌物種的影響而發(fā)生顯著變化。然而，最終，微生物組恢復(fù)到平衡狀態(tài)，即使先前的細(xì)菌類型組成沒(méi)有。

臨床應(yīng)用

作為HMP的一部分，NIH資助了許多研究以尋找微生物組與疾病的關(guān)聯(lián)，并且?guī)灼狿LoS論文包括醫(yī)學(xué)結(jié)果。例如，休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員比較了24名孕婦和60名未懷孕婦女的陰道微生物組的變化，發(fā)現(xiàn)陰道微生物組在準(zhǔn)備分娩時(shí)經(jīng)歷了細(xì)菌物種的急劇轉(zhuǎn)變，主要表現(xiàn)為物種多樣性減少。新生兒是細(xì)菌海綿，因?yàn)樗陔x開(kāi)無(wú)菌子宮后會(huì)填充自己的微生物組; 通過(guò)產(chǎn)道的通道給嬰兒帶來(lái)了第一劑微生物，因此陰道微生物組進(jìn)化成為健康通道也就不足為奇了。

華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員檢查了患有不明原因發(fā)熱的兒童的鼻腔微生物組，這是3歲以下兒童的常見(jiàn)問(wèn)題。來(lái)自發(fā)燒兒童的鼻腔樣本比沒(méi)有發(fā)燒的兒童含有多達(dá)五倍的病毒DNA，病毒DNA來(lái)自更廣泛的物種。以前的研究表明，病毒具有理想的繁殖溫度范圍。發(fā)燒是身體抵御致病病毒的一部分，因此對(duì)病毒載量的快速檢測(cè)可以幫助兒童避免使用不會(huì)殺死病毒但可能損害孩子健康微生物組的抗生素進(jìn)行不適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

這些是最早使用微生物組數(shù)據(jù)研究其在特定疾病中的作用的臨床研究之一。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院利用HMP數(shù)據(jù)和技術(shù)資助了更多的醫(yī)學(xué)研究，包括腸道微生物組在克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎和食道癌中的作用; 牛皮癬皮膚微生物組，特應(yīng)性皮炎和免疫缺陷; 泌尿生殖系統(tǒng)微生物組在生殖和性史以及包皮環(huán)切術(shù)中的應(yīng)用; 以及一些兒童期疾病，包括小兒腹痛，腸道炎癥，以及腸道真正死亡的早產(chǎn)兒的嚴(yán)重疾病。

“啟用針對(duì)特定疾病的研究是人類微生物群系項(xiàng)目的整點(diǎn)，”芭芭拉Methé博士說(shuō)，在J. Craig Venter研究所，馬里蘭州Rockville，和鉛合著者的性質(zhì)在紙上當(dāng)前和未來(lái)人類微生物組研究的框架。“現(xiàn)在我們了解了正常人類微生物組的樣子，我們應(yīng)該能夠理解微生物組的變化如何與疾病相關(guān)，甚至導(dǎo)致疾病。”

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院共同基金還投入了一系列研究來(lái)評(píng)估微生物組研究的倫理，法律和社會(huì)影響。雖然這些研究的結(jié)果尚未公布，但已經(jīng)確定了許多重要問(wèn)題，包括如何設(shè)計(jì)操縱微生物組的產(chǎn)品 - 例如包含被認(rèn)為對(duì)身體有益的活微生物的益生菌混合物 - 可能受到監(jiān)管，個(gè)人是否應(yīng)該開(kāi)始考慮在健康的同時(shí)儲(chǔ)存他們的微生物組。

NIH于2007年12月啟動(dòng)HMP后，國(guó)際人類微生物組織聯(lián)盟于2008年成立，代表資助機(jī)構(gòu)，包括NIH，以及來(lái)自世界各地有興趣研究人類微生物組的科學(xué)家。該聯(lián)盟已協(xié)調(diào)??研究，以避免重復(fù)工作，并確?？焖籴尫欧肿雍团R床數(shù)據(jù)集。它還開(kāi)發(fā)了共同的數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工具來(lái)分享研究成果。

與其他大規(guī)模合作努力一樣，NIH確保研究界可以通過(guò)公共數(shù)據(jù)庫(kù)自由訪問(wèn)HMP數(shù)據(jù)，例如國(guó)家生物技術(shù)信息中心，國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館的一部分，以及HMP數(shù)據(jù)分析和協(xié)調(diào)中心。

人類微生物組計(jì)劃由國(guó)家人類基因組研究所管理，與NIH辦公室主任，國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所，國(guó)家關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼和皮膚病研究所，國(guó)家癌癥研究所，國(guó)家牙科研究所合作美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和顱面研究，國(guó)家糖尿病，消化和腎臟疾病研究所。