人類基因組研究所(NHGRI)召開研討會，討論大規(guī)?；蚪M學(xué)研究可以實(shí)質(zhì)性解決的科學(xué)問題和機(jī)遇，并考慮未來NHGRI計劃的選擇區(qū)域。

研討會強(qiáng)調(diào)了幾個關(guān)注的重要科學(xué)機(jī)會。首先，使用基因組測序來確定人類疾病和健康特征(包括孟德爾病癥和復(fù)雜疾病)的遺傳變異，仍然是一項重要活動，需要大規(guī)模解決。其次，通過功能基因組學(xué)研究提高我們對變異影響的理解，對于了解基因 - 疾病關(guān)系至關(guān)重要。第三，仍然需要比較和進(jìn)化基因組測序來告知遺傳變異的優(yōu)先次序和解釋。第四，將基因組學(xué)轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)實(shí)踐需要對測序的臨床效用和臨床實(shí)施方法進(jìn)行批判性評估。最后，NHGRI應(yīng)該培養(yǎng)“良性循環(huán)”

NHGRI需要繼續(xù)支持所有這些領(lǐng)域的大量活動，同時促進(jìn)跨領(lǐng)域的協(xié)調(diào)。在這些領(lǐng)域取得進(jìn)展將需要NHGRI計劃領(lǐng)域之間的協(xié)同工作，這些領(lǐng)域現(xiàn)在很大程度上是不同的。此外，由于項目與特定疾病和研究領(lǐng)域更加相關(guān)，NHGRI可能需要重新定義與其他研究所或資助者的界限和聯(lián)系。這些機(jī)會為評估大規(guī)模測序工作的未來發(fā)展方向帶來了激動人心的挑戰(zhàn)。

NHGRI一直是創(chuàng)建本體和標(biāo)準(zhǔn)的領(lǐng)導(dǎo)者，并應(yīng)繼續(xù)在這一領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。鑒于世界上發(fā)生了大量測序，NHGRI可以采取措施對不同的測序工作進(jìn)行編目，并確保以真正有用的方式共享數(shù)據(jù)。鑒于原始數(shù)據(jù)無法始終共享，因此提高互操作性和協(xié)作也很重要。通過這些類型的努力，集體序列數(shù)據(jù)成為每個人更強(qiáng)大的資源。

鑒于研討會上發(fā)現(xiàn)的大量研究問題，NHGRI應(yīng)該關(guān)注開拓性和催化性的方法。研究所無法解決基因組學(xué)中的所有問題，而應(yīng)該定義和開發(fā)樣本項目。這些項目應(yīng)提供可以影響和加強(qiáng)大型科學(xué)界正在進(jìn)行的研究的模型，方法和資源。此外，鑒于闡明人類疾病遺傳基礎(chǔ)所涉及的工作范圍，NHGRI需要建立伙伴關(guān)系，整合并充分吸引相關(guān)科學(xué)專家，資金來源和社區(qū)。

介紹

2014年7月28日至29日，國家人類基因組研究所(NHGRI)召開了一次研討會，以獲取科學(xué)界關(guān)于NHGRI基因組測序計劃未來發(fā)展方向的意見。參與者名單見下文附錄1，NHGRI網(wǎng)站上有介紹。以前的GSP評估研討會是在2009年。干預(yù)五年來，基因組學(xué)方面取得了許多進(jìn)展：基因組測序的持續(xù)下降成本使得可以解決的問題的規(guī)模和范圍成倍增加; 預(yù)計臨床測序很快會使研究環(huán)境中產(chǎn)生的序列數(shù)據(jù)相形見絀; 新的功能研究方法正在出現(xiàn)，其中一些方法已經(jīng)為大規(guī)模的努力做好了準(zhǔn)備。這種不斷變化和復(fù)雜的景觀使得有機(jī)會根據(jù)2011年NHGRI戰(zhàn)略計劃提高思維，發(fā)現(xiàn)新機(jī)遇。

目前的GSP計劃是大規(guī)模基因組測序和分析中心(LSAC)，孟德爾基因組學(xué)中心(CMG)，臨床測序探索研究(CSER)計劃和基因組測序信息學(xué)工具(GS-IT)計劃。傳統(tǒng)上，NHGRI GSP計劃的特點(diǎn)是大規(guī)模，高度管理，以財團(tuán)為導(dǎo)向的項目，在關(guān)注科學(xué)和醫(yī)學(xué)相關(guān)研究領(lǐng)域的同時，產(chǎn)生社區(qū)資源和推進(jìn)技術(shù)。優(yōu)先考慮此類項目的新機(jī)會將確保NHGRI繼續(xù)引領(lǐng)重要資源，技術(shù)，實(shí)驗(yàn)室方法，數(shù)據(jù)分析和其他基因組方法的開發(fā)。促進(jìn)這些領(lǐng)域的進(jìn)步對于促進(jìn)我們對基因組生物學(xué)和改善人類健康的理解至關(guān)重要。

會議的目標(biāo)是：

確定大規(guī)?；蚪M學(xué)研究可以充分解決的科學(xué)問題和機(jī)遇，從基因組測序開始，還考慮其他基因組技術(shù)。

考慮未來NHGRI計劃的選項，以解決這些問題和機(jī)遇。

該研討會的目的是作為未來方向的戰(zhàn)略投入論壇，而不是對當(dāng)前普惠制的全民投票。NHGRI特別感興趣的是NHGRI旗艦計劃的巨大機(jī)會; 關(guān)于研究所沒有做什么但應(yīng)該做什么的意見; 并討論大規(guī)模，基于財團(tuán)的追求的平衡和利益。最重要的是討論疾病變異發(fā)現(xiàn) - 與當(dāng)前LSAC和CMG計劃相關(guān)的領(lǐng)域 - 盡管研討會還包括關(guān)于臨床測序，信息學(xué)和分析以及功能基因組學(xué)的討論，所有其他NHGRI計劃感興趣的領(lǐng)域(例如，GS-IT，CSER，功能基因組學(xué)等。與臨床測序相關(guān)的領(lǐng)域，特別是CSER，將需要額外的長期規(guī)劃，包括更廣泛地考慮其他NHGRI基因組醫(yī)學(xué)和道德，法律和社會影響(ELSI)活動。GS-IT在當(dāng)前GSP中體現(xiàn)的基因組信息學(xué)還需要額外的計劃，涉及數(shù)據(jù)科學(xué)和信息學(xué)的其他工作，包括NHGRI生物信息學(xué)組合和大數(shù)據(jù)知識(BD2K)計劃(參見應(yīng)用2的簡要說明)本摘要中提到的美國國立衛(wèi)生研究院[NIH]和NHGRI計劃的網(wǎng)站鏈接。

會議議程分為三個主要部分。第1部分是關(guān)于當(dāng)前NHGRI GSP科學(xué)的一系列演講和討論，包括NHGRI不應(yīng)追求這些領(lǐng)域的后果。在第2部分中，分組討論了NHGRI在未來五年內(nèi)可以在四個科學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)的“重大挑戰(zhàn)”的目標(biāo)和策略：i)健康和疾病的遺傳結(jié)構(gòu); ii)將基因組變異發(fā)現(xiàn)與功能分析相結(jié)合; iii)臨床基因組測序; iv)比較和進(jìn)化基因組學(xué)。第3部分重點(diǎn)討論了NHGRI的選擇，以實(shí)施有組織的，協(xié)調(diào)良好的科學(xué)工作，以解決會議早些時候提出的想法。還有五場“挑戰(zhàn)會談”(摘自應(yīng)用4)，發(fā)言人致辭：“

在研討會開始時，NHGRI主任Eric Green博士指出，研討會議程旨在引出雄心勃勃的想法，并認(rèn)識到有許多機(jī)會和前進(jìn)的道路。與NIH的其他部分和基因組學(xué)世界相比，NHGRI很小。為了最大限度地發(fā)揮其未來大規(guī)?；蚪M學(xué)項目的影響，NHGRI將需要開發(fā)合作伙伴關(guān)系，共同資助和成本分?jǐn)偟哪Ｐ汀８窳植┦窟€指出，NHGRI將與國家人類基因組研究咨詢委員會(NACHGR)協(xié)商，在NHGRI戰(zhàn)略計劃和更大的校外研究計劃的總體背景下，將該研討會的反饋納入計劃討論。

本研討會摘要分為三個部分：1)上面列出的科學(xué)領(lǐng)域，側(cè)重于目標(biāo)，戰(zhàn)術(shù)和建議，2)從想法轉(zhuǎn)向?qū)嵤┑挠媱澬越ㄗh，以及3)在大型領(lǐng)域提出的其他跨領(lǐng)域主題和建議小組討論。

第1節(jié)：科學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)和建議

健康與疾病的基因結(jié)構(gòu)

正如NHGRI戰(zhàn)略計劃所述，“基因組測序可用于確定從孟德爾病到常見復(fù)雜疾病的全方位疾病的遺傳變異。” 達(dá)到這一目標(biāo)還需要徹底了解等位基因頻率和變異類型的全部范圍。

邁克爾·博恩克(Michael Boehnke)提出的“發(fā)現(xiàn)賦予常見疾病風(fēng)險的變種”

在接下來的五年中，我們應(yīng)該致力于促進(jìn)我們對人類疾病遺傳基礎(chǔ)的理解，并利用這些知識改善人類健康。

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)為理解與疾病相關(guān)的常見變異提供了豐富的經(jīng)驗(yàn)和成功; 然而，所鑒定的變異僅解釋了疾病遺傳性的一部分，并且許多這些發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機(jī)制仍然是未知的。

大樣本量對于檢測與單一常見疾病相關(guān)的全譜遺傳變異至關(guān)重要。合理的起始估計是樣本量為25,000個病例和25,000個對照。

仔細(xì)選擇合適且新穎的研究設(shè)計也是最大化功效的重要方法。

由于頻率，嚴(yán)重程度或成本負(fù)擔(dān)，許多人類疾病引起我們的注意。對有限數(shù)量的示例性疾病進(jìn)行優(yōu)先排序可能包括：大量表現(xiàn)良好，廣泛同意的個體; 組織的調(diào)查小組，擁有數(shù)據(jù)共享和協(xié)作的記錄; 和其他資助者的財政支持。

NHGRI未能繼續(xù)在這一領(lǐng)域失去機(jī)會。更加分散的努力將減緩進(jìn)展，并導(dǎo)致更少的數(shù)據(jù)和信息共享，包括更少的數(shù)據(jù)互操作性。

“發(fā)現(xiàn)孟德爾疾病的基因組基礎(chǔ)”由羅德里克麥金尼斯提出

孟德爾條件很少見，但總的來說它們對人類健康產(chǎn)生了很大的影響，影響了超過2500萬美國人，每個受影響人一生都要花費(fèi)500萬美元。

確定所有孟德爾條件下的突變 - 其中絕大多數(shù)是功能喪失 - 的目標(biāo)是人類等同于小鼠敲除項目，并且對于理解人類生物學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)非常重要。

NHGRI CMG已經(jīng)證明了使用表型驅(qū)動和基因型驅(qū)動方法進(jìn)行疾病基因發(fā)現(xiàn)的高通量測序的能力。這項工作可以進(jìn)行診斷和預(yù)測性測試，并提高我們對多效性和遺傳異質(zhì)性的理解。

在分子水平上診斷孟德爾病癥對患者及其家屬是有益的。了解疾病的遺傳學(xué)和生物學(xué)，可以提供更準(zhǔn)確的遺傳咨詢，并有可能改善預(yù)防，預(yù)后和靶向治療。

盡管CMG迄今取得的進(jìn)展令人印象深刻，但仍有大量超過3,700種孟德爾條件的遺傳基礎(chǔ)。多達(dá)17,000個基因仍然是孟德爾條件的候選者。

了解孟德爾條件有助于我們對復(fù)雜疾病的理解，并且鑒定孟德爾病癥的基因可能導(dǎo)致適用于更廣泛患者的藥物靶標(biāo)。

會談，分組和討論的目標(biāo)，機(jī)會和建議包括：

定義基于人類疾病和健康特征的基因型 - 表型關(guān)系，作為闡明病理生理學(xué)以及所有人類基因和功能序列的基本分子，細(xì)胞和生物功能的手段。

NHGRI的作用是推進(jìn)范式，開發(fā)和評估方法和工具，建立基礎(chǔ)資源，并促進(jìn)與分類機(jī)構(gòu)和其他相關(guān)方的伙伴關(guān)系。

NHGRI無法研究所有常見疾病; 相反，努力應(yīng)該集中在代表健康和疾病相關(guān)表型譜的“范例”條件上。應(yīng)選擇表型以跨越一系列疾病分類：罕見和常見疾病; 兒科和成人病情; 和精神病，新陳代謝，發(fā)育和傳染病。應(yīng)考慮分子，中間和臨床表型。應(yīng)該包括不同種群的人口。應(yīng)選擇實(shí)例以實(shí)現(xiàn)多種研究范式的測試和開拓，例如評估不同的研究設(shè)計，“其他組學(xué)”的作用，以及外顯子組與全基因組方法的比較。

常見疾病的范例研究需要大樣本量。電力充足是不夠的; 這些研究需要很高的功效來發(fā)現(xiàn)疾病亞型和跨等位基因譜中的疾病相關(guān)變異。最好是進(jìn)行少量全面，高效的研究，而不是通過大量動力不足的研究做出妥協(xié)。應(yīng)該考慮新穎的設(shè)計和提高功率的方法(NB Nancy Cox在她的挑戰(zhàn)演講中提出了一個新穎設(shè)計的例子。見App.4)。

NHGRI應(yīng)繼續(xù)為孟德爾和復(fù)雜疾病培養(yǎng)出至關(guān)重要的卓越品質(zhì)。需要不同的方法和專業(yè)知識，因此不應(yīng)將這些方案結(jié)合起來。但是，這些方案也應(yīng)該不是孤立的，應(yīng)該進(jìn)行協(xié)調(diào)和整合，以促進(jìn)協(xié)同方法和科學(xué)進(jìn)步。

孟德爾和復(fù)雜疾病落在頻譜，并且有值探索遺傳體系結(jié)構(gòu)的全分集，包括由引起的疾病從頭基因組的事件，與不完全或可變外的表型，并用遺傳和環(huán)境條件改性。

NHGRI需要在??縱向隊列中開發(fā)和支持測序，以用于發(fā)現(xiàn)和臨床測序。理想情況下，測序?qū)⒃谝蝗罕硇土己玫膫€體中進(jìn)行，這些個體隨著時間的推移隨后得出結(jié)果，并且隨著新信息的出現(xiàn)，可以重新接觸更深層次的表型。

創(chuàng)建并廣泛提供解釋生命科學(xué)，藥物發(fā)現(xiàn)，臨床預(yù)測和診斷中基因組序列變異所需的知識庫。

NHGRI應(yīng)繼續(xù)作為數(shù)據(jù)匯總和共享的領(lǐng)導(dǎo)者。這需要適當(dāng)承認(rèn)數(shù)據(jù)科學(xué)，生物信息學(xué)和工程方面的所需投資，以及對數(shù)據(jù)安全和隱私的適當(dāng)認(rèn)可。

利用全世界生成的大量序列數(shù)據(jù)，需要新的數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)設(shè)施模型，以促進(jìn)數(shù)據(jù)和信息共享，包括序列，表型和持續(xù)的臨床信息。雖然強(qiáng)烈需要采取行動，但一些與會者告誡不要對單一數(shù)據(jù)公共模型過早達(dá)成共識，而是支持實(shí)現(xiàn)和評估多個可互操作模型的聯(lián)邦模型。全球基因組學(xué)與健康聯(lián)盟(http://genomicsandhealth.org/)正在這一領(lǐng)域開展工作。

一個目標(biāo)是了解功能喪失變異對每個基因的影響，包括可以被敲除而沒有明顯不良反應(yīng)的基因。盡管模式生物中的工作仍然很重要(參見下面的比較基因組學(xué))，但并非所有人類基因都具有其他生物體中的等同物，并且某些效應(yīng)對人類具有特異性。這也應(yīng)該解決僅在暴露于其他因素(基因修飾物，藥物基因組學(xué)變體，基因 - 環(huán)境相互作用等)時顯示出效果的變體。

國內(nèi)和國際“媒人”服務(wù)可以將患者(及其醫(yī)生)與具有相似遺傳變異和表型的其他患者聯(lián)系起來。其他服務(wù)(例如，由Baylor-Hopkins CMG開發(fā)的GeneMatcher)可以將研究人員與財團(tuán)聯(lián)系起來。這種聯(lián)系有助于發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用。這些服務(wù)需要醫(yī)生直接識別和交互，并與其他測序工作(包括由NHGRI贊助的那些測序工作)互操作。

NHGRI應(yīng)鼓勵提供額外資源，提供等位基因頻率數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化注釋以及有關(guān)人類基因組變異的其他相關(guān)聚合信息。

包括一系列人類疾病和人口疾病，以擴(kuò)大發(fā)現(xiàn)，定義建筑，擴(kuò)大獲取和社會公正問題。

NHGRI需要繼續(xù)促進(jìn)人口，種族和種族的良好動力研究，以盡量減少誰從發(fā)現(xiàn)和臨床測序中受益的差異。關(guān)注廣泛同意的個人可能會限制多樣性，因此NHGRI需要尋求新的方法來確保平衡。

對跨越人類多樣性的多個群體的研究允許更好地理解等位基因譜和疾病的遺傳結(jié)構(gòu)。一個群體中的罕見變異可能在其他群體中很常見或不存在。通過利用人口和疾病遺傳結(jié)構(gòu)，我們可以更好地闡明特定變異和基因與疾病的關(guān)系。

將基因組變異發(fā)現(xiàn)與功能整合

正如NHGRI戰(zhàn)略計劃中所討論的，繼續(xù)獲取基因組功能知識對于理解基因組的生物學(xué)和疾病的基因組基礎(chǔ)是有價值的。將變異發(fā)現(xiàn)與基因組功能分析相結(jié)合可以幫助預(yù)測以下因素：基于已鑒定標(biāo)簽變體的因果變異; 靶基因和基于疾病關(guān)聯(lián)的細(xì)胞類型; 和致病變體起作用的機(jī)制。

Joseph Ecker介紹的“大規(guī)模功能基因組學(xué)”

功能基因組學(xué)的長期目標(biāo)是破譯基因和基因網(wǎng)絡(luò)受到調(diào)節(jié)的規(guī)則，并了解這種調(diào)節(jié)如何影響細(xì)胞功能，發(fā)育和疾病。

現(xiàn)有的測序程序沒有大規(guī)模檢查功能; 然而，一些現(xiàn)有的和即將到來的NHGRI(ENCODE，GGR，F(xiàn)unVar)和美國國立衛(wèi)生研究院共同基金(路線圖表觀基因組項目，GTEx，LINCS)計劃正在為我們的基因組功能的認(rèn)識作出了重要貢獻(xiàn)(見附錄2)。

一個挑戰(zhàn)是調(diào)節(jié)元件可以長距離作用，這意味著調(diào)節(jié)變體不一定靶向最近的基因。有機(jī)會大規(guī)模地描述遠(yuǎn)距離染色質(zhì)相互作用和調(diào)節(jié)，以了解基因與其調(diào)節(jié)元件之間的連通性。

有希望的新興基因組編輯方法，例如CRISPR / Cas9，可以允許對分子和生物表型(包括疾病)的變體功能進(jìn)行快速和新穎的評估。

最近關(guān)于金發(fā)顏色分子基礎(chǔ)的論文(Guenther等，Nature Genetics。， 2014)證明了目前在識別非編碼變異因果函數(shù)方面面臨的挑戰(zhàn)，以及如何通過結(jié)合遺傳關(guān)聯(lián)研究，大規(guī)?？朔鼈兓蚪M注釋項目，如ENCODE，增強(qiáng)子活性的詳細(xì)功能測試，以及感興趣的表型的動物模型。

談話，分組和討論的目標(biāo)，機(jī)會和建議包括：

定義編碼和非編碼基因組序列的分子，細(xì)胞，器官和器官功能，作為生物學(xué)和基因組解釋的基礎(chǔ)。

NHGRI與其他NIH研究所和中心(IC)一起，應(yīng)開發(fā)和部署能夠在變異，基因和途徑水平上忠實(shí)報告疾病相關(guān)功能的分析。應(yīng)對編碼區(qū)和非編碼區(qū)進(jìn)行優(yōu)先排序。該信息將提供將功能信息與疾病和健康相關(guān)變體整合的基礎(chǔ)資源。

功能應(yīng)該考慮兩個尺度：1)分子/生物化學(xué)和細(xì)胞規(guī)模，更接近DNA變體，更容易大規(guī)模分析; 2)器官和生物量表，最終是生物學(xué)上最相關(guān)的水平，但不容易擴(kuò)展，系統(tǒng)化或表征。我們需要評估不同的分子，生物化學(xué)和細(xì)胞分析如何捕獲生物和臨床結(jié)果。與生物體或臨床結(jié)果無關(guān)的檢測可能導(dǎo)致對假定功能的錯誤評估，并可能誤導(dǎo)科學(xué)家利用功能資源。

NHGRI應(yīng)考慮兩種功能優(yōu)先方法，這些方法最初為所有可能的序列開發(fā)功能/元件的目錄，然后在疾病研究中將變異與疾病研究中的變體交叉引用，以及變異優(yōu)先方法，從疾病易感性/關(guān)聯(lián)開始序列然后在功能上表征它們。(注意：Jay Shendure的挑戰(zhàn)演講是一種混合方式，David Haussler是一種變體優(yōu)先方法。參見App.3)。

應(yīng)開發(fā)計算方法以準(zhǔn)確預(yù)測非編碼和編碼序列變異的分子功能，以及反映細(xì)胞對擾動反應(yīng)的模型。

開發(fā)并廣泛提供可大規(guī)模操作基因組序列的工具，并通過實(shí)驗(yàn)表征其影響，目的是開發(fā)用于忠實(shí)模型中序列變異的大規(guī)模功能表征的通用方法。

無論樣本量在臨床數(shù)據(jù)庫和疾病發(fā)現(xiàn)隊列中有多大，因此無法僅根據(jù)統(tǒng)計關(guān)聯(lián)明確確定因果變異。需要支持?jǐn)?shù)據(jù)來確定協(xié)會的優(yōu)先順序，以進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)測試，以確定因果關(guān)系。NHGRI有機(jī)會領(lǐng)導(dǎo)該領(lǐng)域開發(fā)測量功能的新方法，并使用所得信息為疾病發(fā)現(xiàn)提供信息，從而可以更好地識別臨床可操作的變異體。

NHGRI應(yīng)該就如何擴(kuò)大最重要的功能測定提出技術(shù)挑戰(zhàn)(即，對少數(shù)區(qū)域進(jìn)行測試并將其擴(kuò)展到“全基因組”，并對少數(shù)個體進(jìn)行測試并將其擴(kuò)展到整個群體)，同時保持檢測有效性。大規(guī)模檢測應(yīng)該針對特定疾病或領(lǐng)域的深入和詳細(xì)的功能研究進(jìn)行基準(zhǔn)測試。NHGRI可以通過與領(lǐng)域?qū)＜液献鱽泶龠M(jìn)這項工作，他們了解這些“黃金標(biāo)準(zhǔn)”檢測和疾病的復(fù)雜性和微妙之處。

大規(guī)模檢測和工具的初步開發(fā)可能會集中在分子水平上，但也應(yīng)考慮如何擴(kuò)展到器官，生物和臨床水平。這將通過開發(fā)與相關(guān)組織和個體中的生物和臨床結(jié)果相關(guān)的忠實(shí)模型和測定來促進(jìn)。一些檢測將提供更多的臨時信息，并且在考慮哪些特定檢測可以并且不能告訴我們不同水平的功能時需要平衡期望。

該領(lǐng)域目前對蛋白質(zhì)如何與我們的基因組相互作用有一個簡單的觀點(diǎn)，應(yīng)該努力改善我們在這一領(lǐng)域的知識基礎(chǔ)。

NHGRI可以幫助促進(jìn)細(xì)胞分析和其他模型，使我們能夠測試藥物和其他環(huán)境因素如何與我們的基因組相互作用。

個人基因組學(xué)可以擴(kuò)展到包括個人功能基因組學(xué)，其中變體的功能在臨床環(huán)境中直接測量。

系統(tǒng)地編目分子組分及其相互作用，跨細(xì)胞命運(yùn)和細(xì)胞狀態(tài)。

除了變體的簡單表征之外，功能基因組學(xué)是有價值的。高通量測序可用于表征細(xì)胞類型(NB ENCODE和Epigenomics Roadmap正在這樣做，另一個例子在Aviv Regev關(guān)于人類細(xì)胞圖譜項目的討論中給出。參見App.4)。該領(lǐng)域的工作適用于多個分類機(jī)構(gòu)和/或共同基金。

監(jiān)管要素目錄不完整。需要在關(guān)鍵組織和細(xì)胞類型中進(jìn)行額外的監(jiān)管數(shù)據(jù)分析，重點(diǎn)是與人類疾病最相關(guān)的細(xì)胞環(huán)境。

在通路和系統(tǒng)生物學(xué)水平上也應(yīng)考慮功能。這需要結(jié)合多效性和上位性的概念，以及變體和基因的相互作用，而不是僅僅關(guān)注單個變異在單一疾病中的影響。

此外，該小組認(rèn)識到基因組分析對遺傳，環(huán)境，環(huán)境基因和微生物組研究都有信息; 然而，他們認(rèn)為NHGRI的職權(quán)范圍可能僅限于考慮遺傳效應(yīng)，并沒有進(jìn)一步考慮其他主題。

臨床基因組測序大規(guī)模

正如NHGRI戰(zhàn)略計劃所述， “基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)將在未來幾十年內(nèi)不斷推進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)，因?yàn)樵陂_發(fā)改進(jìn)的診斷，更有效的治療策略，證明臨床療效的循證方法方面取得了重要進(jìn)展，并且更好為患者和提供者提供決策工具。“

Dan Roden介紹了“臨床護(hù)理的基因組測序”

NHGRI與共同基金和其他NIH IC合作，正在進(jìn)行一系列努力，以促進(jìn)基因組測序翻譯成臨床護(hù)理。這包括IGNITE，NSIGHT，eMERGE，UDN，ClinGen，臨床中心基因組學(xué)機(jī)會和CSER計劃(參見App.2)。

這些努力具有不同的焦點(diǎn)(發(fā)現(xiàn)和臨床)，方法學(xué)方法和患者群體。常見問題包括將基因組學(xué)整合到臨床實(shí)踐和電子病歷(EMR)，結(jié)果返回，定義目標(biāo)和偶然發(fā)現(xiàn)的可行性，數(shù)據(jù)共享的最佳實(shí)踐，以及了解對患者和研究的縱向影響。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個悖論是，需要在大量受試者中產(chǎn)生測序數(shù)據(jù)，以解釋個體患者的癥狀。

2014年1月舉行的第6 次基因組醫(yī)學(xué)會議證明了國際合作的價值。

NHGRI必須在該領(lǐng)域采取協(xié)調(diào)行動，以最大限度地發(fā)揮效益，并將與臨床測序相關(guān)的風(fēng)險降至最低。

會談，分組討論和討論的目標(biāo)，機(jī)會和建議包括：

定義基因組測序改善患者結(jié)果的臨床背景，包括臨床有效性和效用，價值和成本效益。

討論了NHGRI的作用，因?yàn)闇y序在臨床實(shí)踐中變得更加廣泛。普遍的共識是，NHGRI撥款不應(yīng)該用于提供常規(guī)護(hù)理的臨床服務(wù)。相反，研究所應(yīng)支持催化研究，推動遺傳和基因組研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床環(huán)境，再次提供其他群體建立的模型。需要在這一領(lǐng)域采取行動，以實(shí)現(xiàn)改善人類健康的目標(biāo)。

NHGRI應(yīng)支持研究，以證明基因組規(guī)模測試是否以及在何種情況下改善健康狀況。廣泛使用的測試應(yīng)該具有合理的基礎(chǔ)，并且需要額外的知識，數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來為資助者和監(jiān)管者做出的決策提供信息。

需要一種基于證據(jù)的范例來證明臨床效用，成本效益以及在臨床環(huán)境中實(shí)施基因組測序的總體價值。該領(lǐng)域的工作需要與疾病專家合作。它還需要不同類型的研究和研究設(shè)計，包括隨機(jī)試驗(yàn)，在各種臨床環(huán)境和不同人群中實(shí)施。

NHGRI應(yīng)該補(bǔ)充診斷性臨床測序方面的工作，研究可以解決測序在預(yù)防，篩查和其他公共衛(wèi)生應(yīng)用中的作用。

改進(jìn)技術(shù)平臺，以便在單個測試中快速，可靠地檢測所有臨床相關(guān)變異。

臨床測序?qū)⑹芤嬗跍?zhǔn)確性的提高，檢測到的突變類型的擴(kuò)展，以及成本和周轉(zhuǎn)時間的減少。私營部門也在推動這一領(lǐng)域的創(chuàng)新。

鑒定和評估RNA /轉(zhuǎn)錄組變異可能與某些條件相關(guān)。

應(yīng)該增加正在進(jìn)行臨床測序的組織譜，包括循環(huán)無細(xì)胞DNA，單細(xì)胞和樣本，這將有助于提高我們對非癌癥體細(xì)胞變異的理解。

利用臨床測序數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，從而形成一個學(xué)習(xí)系統(tǒng)，提高我們對變異和基因疾病關(guān)系的理解。

NHGRI需要將自己定位為對NHGRI在公共和私營部門范圍之外發(fā)生的大量測序產(chǎn)生積極影響，并且越來越多地發(fā)生。NHGRI可以通過改進(jìn)數(shù)據(jù)共享，開發(fā)和編目工具以及建立側(cè)重于臨床效用和實(shí)施的“范例”研究來做出有針對性的貢獻(xiàn)。

NHGRI應(yīng)該促進(jìn)臨床實(shí)踐和發(fā)現(xiàn)研究中測序之間的“良性循環(huán)”。研究推動發(fā)現(xiàn)并創(chuàng)造改善診斷和翻譯的工具。作為補(bǔ)充，可以利用臨床測序和臨床數(shù)據(jù)來推動新發(fā)現(xiàn)和知識整合。需要在兩個區(qū)域之間流動以最大化翻譯和發(fā)現(xiàn)。

NHGRI應(yīng)該幫助開發(fā)所有接受臨床基因組規(guī)模測序的患者的多用途縱向隊列。理想情況下，該資源將允許基于序列結(jié)果對個體進(jìn)行有針對性的重新表型分析。需要開發(fā)分布式平臺，使繁忙的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)生盡可能輕松地共享數(shù)據(jù)。

NHGRI還應(yīng)考慮其他方法，包括在具有EMR記錄的群體中進(jìn)行測序，以收集良好表達(dá)的個體中的靶向和全基因組序列數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)和知識聚合對于變異解釋至關(guān)重要，將通過改善臨床數(shù)據(jù)的共享來促進(jìn)，但必須與患者和隱私問題相平衡。

醫(yī)生，患者和家屬應(yīng)參與臨床基因組學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)的各個方面。這將需要改善公眾對基因組學(xué)和健康價值的教育。

NHGRI應(yīng)該探索使用兒童腫瘤學(xué)組(COG)作為基因組醫(yī)學(xué)的模型。COG是由NCI贊助的臨床試驗(yàn)合作組織，由200多個擁有多學(xué)科團(tuán)隊的機(jī)構(gòu)組成，開展了一系列臨床研究和轉(zhuǎn)化研究。

在統(tǒng)計學(xué)上有效的框架中，使用遺傳，功能和計算數(shù)據(jù)定義穩(wěn)健的方法來確定基因組變異的致病性。

如果大規(guī)模實(shí)施臨床測序，我們就不能繼續(xù)依賴手工策劃。

NIH應(yīng)促進(jìn)臨床基因組測序，變異注釋，解釋和臨床傳遞標(biāo)準(zhǔn)的制定。

確定在常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中實(shí)施測序的有效和高效方法，并進(jìn)一步完善NHGRI基因組醫(yī)學(xué)實(shí)施研究議程。

NHGRI應(yīng)該幫助開發(fā)用于訂購和應(yīng)用基因組信息的新型臨床決策支持工具(NB在Dan Masys的Challenge Talk中給出了一個例子，參見App.4)。在可能的情況下，這些工具應(yīng)該為醫(yī)生提供護(hù)理點(diǎn)教育。

為了擴(kuò)大人口影響，顯示具有臨床效用的測序應(yīng)納入更廣泛的臨床和社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境。

NHGRI應(yīng)與專業(yè)協(xié)會聯(lián)系，在指導(dǎo)方針共識制定的早期階段提供適當(dāng)?shù)膶I(yè)知識，指導(dǎo)和數(shù)據(jù)。

比較和進(jìn)化基因組學(xué)

正如NHGRI戰(zhàn)略計劃所述：“最終，必須在進(jìn)化的背景下理解人類生物學(xué)。” 進(jìn)化過程是理解與人類生物學(xué)和疾病相關(guān)的變異的基礎(chǔ)。

分組主席Andrew Clark和Evan Eichler強(qiáng)調(diào)了該領(lǐng)域的重要性和成就：

進(jìn)化和群體遺傳可以為基因型區(qū)域的基因型區(qū)域相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)先排序提供無偏見的框架。

NHGRI一直是比較基因組學(xué)的開拓者，促進(jìn)了更多的科學(xué)專業(yè)知識，計算方法，社區(qū)資源和協(xié)作聯(lián)盟。

靈長類動物和脊椎動物基因組的測序和比對已經(jīng)確定了大約300萬個進(jìn)化上保守的元素，并且更好地理解了人類和哺乳動物譜系的起源。

人類基因組參考聯(lián)盟改進(jìn)了人類參考序列; 然而，復(fù)雜和中等大小的結(jié)構(gòu)變異需要進(jìn)一步的工作，并且以與參考基因組整合的方式在所有尺度上表示人類基因組變異。

分組和討論的目標(biāo)，機(jī)會和建議包括：

產(chǎn)生高質(zhì)量的從頭測序和基因組裝配。

NHGRI應(yīng)該推進(jìn)序列技術(shù)，以超過當(dāng)前人類參考組件的質(zhì)量，以10KK的價格組裝新基因組。

NHGRI應(yīng)該應(yīng)用先進(jìn)的和正在開發(fā)的測序和繪圖技術(shù)，以獲得~50個人類參考質(zhì)量或更好的基因組，以充分模擬已知的人類多樣性。

NHGRI應(yīng)繼續(xù)致力于分階段的“端粒到端粒”基因組裝配，該裝配提供對所有遺傳變異的綜合評估，包括中等大小和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異。了解人類基因組的部分和生產(chǎn)水平映射到當(dāng)前參考基因組時遺漏的變異類型，并克服這一限制，具有很大的醫(yī)學(xué)和人類生物學(xué)意義。

了解人類和靈長類動物的特定基因組變化。

NHGRI應(yīng)對來自多種靈長類物種的基因組進(jìn)行測序。這將允許推斷人類和其他靈長類的譜系特異性基因組屬性的起源，限制和新穎性。

我們的基因組和我們最近的進(jìn)化鄰居的詳細(xì)進(jìn)化知識對于解釋模型生物學(xué)研究非常重要，這些信息可以與變體的功能特征交叉參考(參見上文的基因組功能討論)。

獲得人體中每種保守元素的核苷酸水平分辨率。

除靈長類動物外，NHGRI還應(yīng)對200只非靈長類哺乳動物進(jìn)行全面測序。對這些數(shù)據(jù)的分析將使我們能夠了解基因組元素的起源，保守和譜系特異性限制，直至哺乳動物譜系的單堿基對水平。

該信息可用于解釋和表征疾病相關(guān)變體，并獲得對哺乳動物模型生物基因組的更精確的基礎(chǔ)理解。

利用模型生物進(jìn)行功能基因組學(xué)研究。

模型生物對于理解變體函數(shù)的上下文依賴性仍具有巨大的實(shí)用性。模擬生物參考小組的測序?qū)⒓铀俟δ鼙碚?，并提高我們對基因?表型關(guān)聯(lián)的理解。

模式生物允許在不同環(huán)境中檢查相同的基因型，并促進(jìn)基因 - 環(huán)境相互作用的研究。國家環(huán)境健康科學(xué)研究所(NIEHS)和國家科學(xué)基金會(NSF)是該領(lǐng)域的潛在合作伙伴。

科學(xué)界應(yīng)該擴(kuò)大功能研究中使用的模式生物，因?yàn)樵诳紤]各種各樣的模型時，重要性。靈長類動物提供獨(dú)特的機(jī)會來解決與人類健康相關(guān)的科學(xué)問題，但也有固有的挑戰(zhàn)。

開發(fā)組裝，展示和比較物種之間和物種內(nèi)多個基因組所需的信息基礎(chǔ)設(shè)施。

比較基因組學(xué)中的測序工作需要作為整個社區(qū)的資源進(jìn)行組織，并且應(yīng)該進(jìn)行協(xié)調(diào)，以便調(diào)查人員相互學(xué)習(xí)并盡量減少重復(fù)工作。

NHGRI應(yīng)該有助于開發(fā)更好的算法和交互式界面，幫助用戶從原始數(shù)據(jù)中組裝基因組，使它們彼此對齊，以及理解和操作比較基因組數(shù)據(jù)。這樣的界面包括可以提供物種和界面之間和之內(nèi)的重排和旁系同源/拷貝數(shù)差異的表達(dá)的瀏覽器，其可以從DNA水平的差異轉(zhuǎn)化為RNA，蛋白質(zhì)和更高功能水平的差異。

第2節(jié)：從想法轉(zhuǎn)向?qū)嵤?/p>

一般

NHGRI應(yīng)繼續(xù)考慮財政模式，其中贈款具有個人目標(biāo)，但成員組成工作組，并從計劃一開始就確定共同的要素和目標(biāo)。

NHGRI在保持ELSI嵌入所有這些活動中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

雖然采取行動很重要，但我們還需要提醒不要過早達(dá)成共識，并應(yīng)記錄和評估不同方案的優(yōu)缺點(diǎn)。

NHGRI具有強(qiáng)大的項目領(lǐng)導(dǎo)力的歷史。開展涉及伙伴關(guān)系和與其他實(shí)體分擔(dān)費(fèi)用的大型項目將需要大量的方案管理和指導(dǎo)。NHGRI應(yīng)繼續(xù)重視，支持，招募和留住優(yōu)秀的項目官員。

發(fā)現(xiàn)和臨床測序

對于復(fù)雜疾病，NHGRI應(yīng)制定具有靈活性的計劃，但同時要有明確的目標(biāo)和科學(xué)界限。程序不能太模糊，需要允許進(jìn)行有意義評估的結(jié)構(gòu)。在考慮將哪些疾病和研究納入大規(guī)模變異發(fā)現(xiàn)項目時，NHGRI需要開發(fā)一種靈活且響應(yīng)迅速的系統(tǒng)，以確保大型測序工作與具有正確類型樣品的項目合作，并且正確的科學(xué)家參與其中在項目的各個方面。這應(yīng)該是一個透明的過程，允許訪問并包括社區(qū)輸入。

預(yù)計在研究和臨床環(huán)境中產(chǎn)生的外顯子組和基因組數(shù)據(jù)量將繼續(xù)顯著增加。NHGRI不能指望成為序列生產(chǎn)和產(chǎn)能的主要驅(qū)動力。但是，研究所可以在制定標(biāo)準(zhǔn)，改進(jìn)和實(shí)施新的測試方法，傳播和整合信息以及作為其他群體的模型方面發(fā)揮催化作用。建議NHGRI為多項試點(diǎn)活動提供資金，以探索如何組織能力和資源。

應(yīng)考慮實(shí)施基礎(chǔ)資源，使測序?qū)Πl(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用廣泛有用。NHGRI需要提高公眾對我們計劃的進(jìn)程，進(jìn)展和成功的認(rèn)識。作為一個例子，未來的“建設(shè)”項目應(yīng)該通過能夠在更短的時間內(nèi)擁有卓有成效的產(chǎn)品的項目來補(bǔ)充。需要展示影響并顯示客觀的進(jìn)展衡量標(biāo)準(zhǔn)，以維持社區(qū)其他人的支持。

CMG和CSER項目展示了多樣化測序能力的優(yōu)勢。這些中心促進(jìn)了專業(yè)科學(xué)專業(yè)知識的發(fā)展，以補(bǔ)充更多的大規(guī)模努力。

功能基因組學(xué)

具有評估變量功能的廣泛能力的大型中心可能為時過早，因?yàn)樯形粗雷罹咂毡閮r值的數(shù)據(jù)類型和規(guī)模。對于功能研究，利用具有特定工具，分析和方法專業(yè)知識的現(xiàn)有聯(lián)盟可能具有優(yōu)勢?；顒?- 特別是標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量控制，資源開發(fā)和數(shù)據(jù)共享 - 可以在不過早或過于規(guī)范的情況下進(jìn)行管理。

NHGRI應(yīng)該培養(yǎng)新的和新興的評估功能的方法。這可能最好通過嘗試創(chuàng)造性技術(shù)開發(fā)的R01來實(shí)現(xiàn)，并且可能是與國家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS)合作的好地方。

第3節(jié)：其他討論，交叉主題和建議

本次研討會提出的廣泛挑戰(zhàn)和機(jī)遇需要特定于疾病和領(lǐng)域的知識和專業(yè)知識，而不僅僅是NHGRI社區(qū)。此外，NHGRI沒有足夠的資金或能力來處理所討論的所有主題。因此，NHGRI必須促進(jìn)與其他研究所，資助者(即以患者為中心的成果研究所(PCORI))和私營部門在國內(nèi)和國際上的合作關(guān)系。

NHGRI需要將研討會的標(biāo)題銘記于心，并擴(kuò)展到基因組測序之外。這將包括所討論的功能研究，以及表觀基因組學(xué)和代謝組學(xué)的大規(guī)模努力的機(jī)會。

NHGRI應(yīng)努力將“W”重新置于全基因組測序(WGS)中。這包括考慮今天完成的WGS如何與完美(即分階段端粒到端粒連續(xù))不同，闡明當(dāng)前技術(shù)中缺少的內(nèi)容，并指定替代技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。這個話題有時會被忽視，因?yàn)樗灰暈橐呀?jīng)解決或過時，但是這個領(lǐng)域可以從更多的投資和創(chuàng)造力中受益。目前通過常規(guī)測序?qū)γ系聽柌“Y和其他臨床表型進(jìn)行未確診的病例應(yīng)根據(jù)結(jié)構(gòu)變異和其他缺失序列數(shù)據(jù)的潛在作用進(jìn)行評估。

NHGRI計劃都需要在生物信息學(xué)，生物計算和數(shù)據(jù)科學(xué)方面取得進(jìn)展和投資。在設(shè)計研究計劃和資助機(jī)會公告時應(yīng)考慮該領(lǐng)域的需求。項目需要在生物信息學(xué)，生物計算和數(shù)據(jù)科學(xué)方面擁有適當(dāng)規(guī)模和平衡的專業(yè)知識，以及足夠的資源和支持。

現(xiàn)代共享應(yīng)用程序編程接口設(shè)計方法將實(shí)現(xiàn)跨項目的數(shù)據(jù)互操作性?；蚪M學(xué)可以從其他領(lǐng)域?qū)W習(xí)，如何在基因組學(xué)內(nèi)實(shí)現(xiàn)互操作性，以及基因組學(xué)與其他學(xué)科之間的互操作性。

NHGRI應(yīng)充分注意表型，包括研究根據(jù)需要同意進(jìn)行后續(xù)表型分析的表型良好的個體。應(yīng)以可在研究中共享和組合的方式收集表型信息。

NHGRI需要投入更多的培訓(xùn)，包括增加研究人員的多樣性; 為博士提供獲得臨床活動培訓(xùn)的機(jī)會; 培訓(xùn)醫(yī)學(xué)生，研究員和臨床醫(yī)生; 增加計算，統(tǒng)計和定量基因組學(xué)方面的培訓(xùn); 并保持足夠的培訓(xùn)補(bǔ)助金，以達(dá)到推動成功所需的臨界質(zhì)量。

人類疾病是系統(tǒng)的擾動。系統(tǒng)生物學(xué)方法應(yīng)納入研究。遺傳變異的作用需要在細(xì)胞，個體和環(huán)境的更大背景下被認(rèn)識到，這可以通過對基因 - 基因和基因 - 環(huán)境相互作用和途徑的持續(xù)研究來實(shí)現(xiàn)。