對于一些人來說，冰島讓人聯(lián)想到地?zé)釡厝缢{(lán)色瀉湖，月亮般的風(fēng)景以及與Huldufólk，小精靈生物一起生活的文學(xué)傳奇。然而，大多數(shù)人并沒有想到大規(guī)模的基因組研究。

但也許他們應(yīng)該。上個(gè)月，KáriStefánsson，MD，DaníelFannarGuðbjartsson博士及其deCODE遺傳學(xué)研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)2,636名冰島人的全基因組序列信息以及104,220名其他冰島人的基因型信息公布了調(diào)查結(jié)果。Stefánsson博士還是冰島雷克雅未克生物制藥公司deCODE genetics的首席執(zhí)行官。3月基因組月度進(jìn)展重點(diǎn)關(guān)注上個(gè)月自然遺傳學(xué)中作為一系列論文發(fā)表的一些有趣結(jié)果。

冰島非常適合基因組學(xué)研究，原因有幾個(gè)。該島的相對孤立導(dǎo)致人口約為320,000，幾乎完全來自一個(gè)家族樹。自公元740年以來，關(guān)于人口譜系的數(shù)據(jù)已經(jīng)被廣泛記錄，并且位于一個(gè)名為Íslendingabók的可訪問數(shù)據(jù)庫或冰島人的書中。在群體基因組學(xué)中，這被稱為創(chuàng)始效應(yīng)，其中缺乏多樣性限制了基因組變體的數(shù)量(人與人之間的差異)，并且通常允許罕見變體在群體中變得足夠普遍以更容易被注意和研究。(為了避免尷尬的情況，例如意外約會你的表弟，Íslendingabók最近連接到一個(gè)應(yīng)用程序，可以快速識別任何兩個(gè)人之間的相關(guān)程度。)

此外，電子病歷是該國國家醫(yī)療保健系統(tǒng)的一部分，可以輕松地將基因型(構(gòu)成人類DNA的堿基序列)與表型(一個(gè)人的可觀察特征)聯(lián)系起來。

研究人員對2,636名冰島人進(jìn)行了全面測序，比較了這些人的基因組，并尋找他們彼此不同的區(qū)域。他們發(fā)現(xiàn)了大約2000萬個(gè)SNP(單核苷酸多態(tài)性，DNA中的個(gè)體點(diǎn)，其中一個(gè)人的堿基對與同一位置的另一個(gè)人的堿基對不同)，以及150萬個(gè)插入和缺失(其中有一段DNA堿基對被添加到特定人的DNA中或從中移除。)

研究人員隨后檢查了104,220名冰島人 - 約占該國人口的三分之一 - 他們的DNA的特定部分采用稱為基因型陣列的技術(shù)進(jìn)行測序(尋找不同SNP的存在，而不是對個(gè)體的整個(gè)基因組進(jìn)行測序)。根據(jù)他們在較大的群體中發(fā)現(xiàn)的變異，他們基于長序列的DNA序列預(yù)測基因分型參與者的全基因組序列，這些序列與較小的完全測序參與者組相似。

這使他們能夠高度準(zhǔn)確地確定每個(gè)個(gè)體中存在哪些等位基因。等位基因是具有不同堿基對序列的相同基因的不同形式; 個(gè)體遺傳每個(gè)基因的兩個(gè)等位基因，每個(gè)基因一個(gè)。基因是DNA堿基對的特定序列，其包含每個(gè)細(xì)胞需要制造蛋白質(zhì)的代碼。蛋白質(zhì)是大而復(fù)雜的分子，它們在細(xì)胞中完成大部分工作，是身體組織和器官的結(jié)構(gòu)，功能和調(diào)節(jié)所必需的。

下一步是通過識別基因組的位置和基因組中所有蛋白質(zhì)編碼區(qū)域來注釋變體，然后確定這些基因的作用。一旦注釋，研究人員就會注意那些在人群中很少發(fā)生的變異，因此更容易與疾病相關(guān)聯(lián)。其中包括BRCA2基因突變(冰島為0.4%，其他人群可忽略不計(jì))，與乳腺癌和其他癌癥有關(guān)，ALDH16A1基因(冰島為1.7%，其他人為0.4%)與痛風(fēng)。

特別關(guān)注完全破壞基因功能的變體，稱為功能喪失(LOF)變體。研究人員發(fā)現(xiàn)基因功能的一種方法是在基因不起作用或“被敲除”的細(xì)胞或生物體中進(jìn)行研究。這可能與培養(yǎng)皿中生長的細(xì)胞，甚至是一些實(shí)驗(yàn)室物種，通常是果蠅，斑馬魚和小鼠有關(guān)，但顯然不適合人類嘗試或道德。因此，鑒定自然發(fā)生的敲除 - 這些具有LOF突變的個(gè)體 - 可以揭示這些基因的功能。

發(fā)現(xiàn)每個(gè)個(gè)體平均具有149個(gè)LOF基因組變體。其中，平均只有1.4種這些變異在人群中很少見，這使得它們成為最可能引起疾病的候選者。

他們還在冰島人口中發(fā)現(xiàn)了大量的純合子，特別是來自同一地區(qū)的父母的后代。純合子是具有兩個(gè)相同等位基因的人，雜合子是具有特定性狀的基因的兩個(gè)不同等位基因的人。

該系列中的另一篇論文突出了一組具有“敲除”基因的冰島人。醫(yī)學(xué)博士帕特里克·蘇萊姆(Patrick Sulem)和他的研究小組發(fā)現(xiàn)，有6,885個(gè)個(gè)體是基因中LOF變體的純合子，導(dǎo)致功能性蛋白質(zhì)產(chǎn)物或敲除完全喪失。

另外，1,249個(gè)個(gè)體是兩個(gè)等位基因的復(fù)合雜合子，它們共同導(dǎo)致基因功能的完全敲除，并且發(fā)現(xiàn)553個(gè)基因被敲除了多個(gè)基因。總共有7.7%或8,041個(gè)個(gè)體被發(fā)現(xiàn)完全敲除了總共1,171個(gè)基因，其中790個(gè)基因在研究人群中發(fā)生不到5次。LOF突變越罕見，就越有可能引發(fā)疾病。這是因?yàn)?，?dǎo)致疾病的基因可以減少人的壽命和繁殖的潛力，因此LOF基因不會傳遞給下一代。

作為冰島研究的一部分發(fā)表的另一篇論文側(cè)重于將基因組變異與健康記錄中的信息聯(lián)系起來。研究人員發(fā)現(xiàn)，一些與疾病相關(guān)的等位基因在冰島人群中的發(fā)生頻率較高，但在更多樣化的人群中并不常見。

最后，通過充分了解哪些變體是常見的，研究團(tuán)隊(duì)可以梳理醫(yī)學(xué)和遺傳數(shù)據(jù)，看看他們是否能識別出可能導(dǎo)致特定疾病的新基因。由Stacy Steinberg博士領(lǐng)導(dǎo)并在另一篇論文中描述的一項(xiàng)此類努力，研究了3,419名患有該疾病的個(gè)體的阿爾茨海默病，以及沒有它的151,805名對照參與者，并且發(fā)現(xiàn)了與幾種LOF變異的強(qiáng)烈聯(lián)系?；駻BCA7。這種基因在大腦中強(qiáng)烈表達(dá)并參與吞噬作用，即清除死細(xì)胞和有害物質(zhì)的清潔過程。研究人員還發(fā)現(xiàn)MYL4基因與心房顫動之間存在關(guān)聯(lián)，心房顫動是心律失常的常見形式，也是冰島十大最常見的心臟病之一。

隨著與普遍適用的疾病和人類敲除疾病的遺傳關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn)，這一系列論文也顯示了大量人口研究的潛力。作為奧巴馬總統(tǒng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的一部分，美國將很快啟動一項(xiàng)針對至少100萬人的大規(guī)模人口研究。由于美國的人口比冰島的人口多得多，研究人員需要對更多的人進(jìn)行排序，以獲得相同的信息深度。由于該國醫(yī)療保健系統(tǒng)分散，美國研究人員也將面臨收集醫(yī)療數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)。

雖然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃將是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，但回報(bào)應(yīng)該是充足的。通過了解我們的人口和基因組學(xué)在健康中的作用，科學(xué)家和臨床醫(yī)生正在改進(jìn)疾病診斷和治療。