美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)， 2018年10月12日 - 美國國立衛(wèi)生研究院支持的計(jì)劃正在確定哪些基因和基因組變異在人類疾病中發(fā)揮作用，使其能夠用于基因組醫(yī)學(xué)和研究。美國國立衛(wèi)生研究院的臨床基因組資源(ClinGen)和ClinVar計(jì)劃解決了將基因組醫(yī)學(xué)納入醫(yī)療保健的一個(gè)主要障礙，這是缺乏基因變異與疾病之間關(guān)系的證據(jù)。10月12 日發(fā)表的一篇關(guān)于人類突變的特刊突出了通過這些計(jì)劃取得的廣泛進(jìn)展，這些計(jì)劃協(xié)同工作以推進(jìn)將人類基因組變異與人類健康聯(lián)系起來的知識(shí)。

國家人類基因組研究所(NHGRI)于2013年在Eunice Kennedy Shriver 國家兒童健康與人類發(fā)展研究所和國家癌癥研究所的支持下建立了ClinGen 。ClinGen的目標(biāo)是匯集臨床和研究專家，以開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)流程，以審查基因變異及其與健康和疾病的關(guān)系的數(shù)據(jù)。然后，這些專家確定每種變體對疾病診斷和治療的意義。有關(guān)基因變異的信息存儲(chǔ)在ClinVar中，由美國國立衛(wèi)生研究院的國家生物技術(shù)信息中心(國家醫(yī)學(xué)圖書館的一部分)資助和維護(hù)。

“通過ClinGen和ClinVar的工作，來自230個(gè)機(jī)構(gòu)的730多名研究人員，臨床醫(yī)生和策展人一直在共同努力，以標(biāo)準(zhǔn)化與人類疾病有關(guān)的基因和基因組變異的評(píng)估，”Eric Green博士說道，他是博士， NHGRI主任。“最終，這些努力將改善基因組醫(yī)學(xué)的實(shí)施和更高質(zhì)量的患者護(hù)理。”

提供證據(jù)

ClinGen研究人員開發(fā)了基因 - 疾病有效性框架，以評(píng)估基因變異在特定疾病中的作用。由來自世界各地的癌癥，神經(jīng)發(fā)育障礙和心血管疾病等疾病專家組成的臨床醫(yī)生和研究人員組成的14個(gè)基因治療專家小組正在實(shí)施這一框架。在特刊中，兩個(gè)專家小組報(bào)告了與癲癇和RAS病相關(guān)的基因; 后者是一組罕見的遺傳病，包括Noonan綜合征，Cardio-Facio-Cutaneous綜合征，Costello綜合征和Legius綜合征。癲癇的16個(gè)基因中的8個(gè)以及評(píng)估其對RAS病變的貢獻(xiàn)的20個(gè)基因中的6個(gè)沒有足夠的證據(jù)支持疾病中的作用。

ClinGen的研究人員還利用美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)以及分子病理學(xué)協(xié)會(huì)開發(fā)的指南來確定基因中導(dǎo)致疾病的那些特定變異和那些不導(dǎo)致疾病的變異。在四篇發(fā)表的論文中，ClinGen的Variant Curation專家小組概述了他們?nèi)绾味ㄖ浦改弦越鉀Q基因的獨(dú)特方面，包括聽力損失，CDH1(與胃癌和乳腺癌相關(guān))，PAH(與苯丙酮尿癥相關(guān))，和PTEN(與腫瘤綜合征有關(guān))。臨床醫(yī)生可以使用ClinVar中可用的專家分類基因變體來確定他們在患者中遇到的變異是否會(huì)導(dǎo)致疾病。研究人員還可以選擇某些基因變異體在他們的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究。

“ClinGen和ClinVar是美國國立衛(wèi)生研究院的不同部分，校外研究界和來自世界各地的臨床檢測實(shí)驗(yàn)室如何共同改進(jìn)我們共享基因組信息并利用它來改善我們對DNA變異之間關(guān)系的理解的很好的例子。序列和疾病，“麻省理工學(xué)院麻省理工學(xué)院和波士頓麻省總醫(yī)院臨床基因組學(xué)家和ClinGen首席研究員Heidi L. Rehm博士說。Rehm博士，Jonathan S. Berg，醫(yī)學(xué)博士，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校博士; 休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士，Sharon Plon博士提供了這些課程的概述，并擔(dān)任25篇論文特刊的共同編輯。

ClinGen的研究人員還開發(fā)了一種評(píng)估二級(jí)發(fā)現(xiàn)的臨床可行性的方法，在這種情況下，即使他們不是診斷測試的最初焦點(diǎn)，在一個(gè)人身上發(fā)現(xiàn)的可能導(dǎo)致疾病的基因組變異。

數(shù)據(jù)共享

ClinVar數(shù)據(jù)庫匯總了有關(guān)基因組變異及其與人類健康的關(guān)系的信息，并促進(jìn)了分享和比較來自不同研究和臨床組的基因變異分類的能力。這對ClinGen專家小組的工作至關(guān)重要，它允許他們與共享數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)室密切合作，以解決基因變異解釋的差異，確保為患者提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。

ClinGen的患者登記處GenomeConnect使已接受基因組檢測的患者能夠?qū)⑵浠蚪M變異和臨床數(shù)據(jù)貢獻(xiàn)給ClinVar。截至2018年4月，來自32個(gè)國家的1,601名參與者參加了GenomeConnect。登記處還使患者能夠與臨床醫(yī)生，研究人員和其他參與者聯(lián)系。當(dāng)執(zhí)行測試的實(shí)驗(yàn)室更新有關(guān)其基因變異的信息時(shí)，也可以提醒注冊表參與者。到目前為止，已經(jīng)確定了13個(gè)更新，并且正在返回給選擇接收此信息的參與者。

一種通用語言

為了幫助建立基因組數(shù)據(jù)庫的共同語言以便彼此“交談”，ClinGen的設(shè)計(jì)者構(gòu)建了ClinGen等位基因座，可以對基因變異進(jìn)行通用鑒定。該登記處是全球基因組學(xué)和健康聯(lián)盟的一部分，該聯(lián)盟致力于制定標(biāo)準(zhǔn)，以支持負(fù)責(zé)任的數(shù)據(jù)共享，以促進(jìn)基因組學(xué)和健康。

“ClinGen和ClinVar研究人員和臨床醫(yī)生不知疲倦地努力策劃用于基因組醫(yī)學(xué)和研究的知識(shí)，”Erin M. Ramos博士，公共衛(wèi)生碩士，以及NHGRI的ClinGen項(xiàng)目主任說。“這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，但社區(qū)正致力于自動(dòng)化方法并加快我們的流程。鑒于臨床基因組檢測正變得越來越普遍，了解哪些基因變異導(dǎo)致疾病是必要的，以提供盡可能最好的護(hù)理。”

ClinGen和ClinVar的研究人員將在2018年10月16日至20日的美國人類遺傳學(xué)會(huì)年會(huì)上展示他們的工作。

ClinGen主要由NHGRI通過以下三項(xiàng)撥款資助：U41HG006834，U41HG009649和U41HG009650。ClinGen還通過以下三項(xiàng)撥款獲得NICHD的內(nèi)容管理支持：U24HD093483，U24HD093486和U24HD093487。在第一階段活動(dòng)期間，NCI通過合同HHSN261200800001E支持ClinGen到2016年。ClinVar得到美國國立衛(wèi)生研究院內(nèi)部研究計(jì)劃，國家醫(yī)學(xué)圖書館的支持。

NHGRI是推進(jìn)國立衛(wèi)生研究院基因組學(xué)研究的推動(dòng)力。通過開展和資助世界一流的基因組學(xué)研究，培訓(xùn)下一代基因組學(xué)專家，以及與不同社區(qū)合作，NHGRI加速了改善人類健康的科學(xué)和醫(yī)學(xué)突破。

關(guān)于Eunice Kennedy Shriver國家兒童健康與人類發(fā)展研究所(NICHD)：NICHD負(fù)責(zé)并支持美國和全世界關(guān)于胎兒，嬰兒和兒童發(fā)育的研究; 孕產(chǎn)婦，兒童和家庭健康; 生殖生物學(xué)和人口問題; 和醫(yī)療康復(fù)。