利什曼病是一種重要的人類和獸醫(yī)疾病，由利什曼原蟲寄生蟲引起，影響98個流行國家的1200萬人。由于氣候變化和大規(guī)模人口遷移，這種疾病現(xiàn)在正在歐洲出現(xiàn)。已知寄生蟲能夠迅速適應(yīng)新的環(huán)境，對疾病的結(jié)果具有重要的影響。因此，它被認(rèn)為是歐盟新出現(xiàn)的公共衛(wèi)生威脅。

在巴黎Institut Pasteur和巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)的一篇論文中，與安特衛(wèi)普熱帶醫(yī)學(xué)研究所(ITM)和蒙彼利埃大學(xué)的團(tuán)隊合作，發(fā)表在Nature Ecology&Evolution上的論文，現(xiàn)在已經(jīng)證明利什曼原蟲的適應(yīng)性是由頻繁和可逆的染色體擴(kuò)增引起的。這種變異，稱為非整倍性，與許多癌癥類型中發(fā)生的變異相似。

這些發(fā)現(xiàn)代表了更好地理解人類利什曼原蟲感染的重要一步，與寄生蟲抗藥性，致病性和組織趨向性相關(guān)。這種對利什曼原蟲基因組不穩(wěn)定性的新見解應(yīng)該為在臨床相關(guān)環(huán)境中鑒定寄生蟲藥物抗性機(jī)制鋪平道路，并幫助發(fā)現(xiàn)具有診斷和預(yù)后價值的生物標(biāo)志物。

利什曼病是全世界五種最重要的寄生蟲病之一，估計有3.5億人有感染風(fēng)險。該疾病引起一系列臨床表現(xiàn)，從毀容皮膚到致命的內(nèi)臟形式，這是由不同種類的利什曼原蟲寄生蟲感染引起的。這些單細(xì)胞寄生蟲適應(yīng)各種各樣的寄主。它們作為細(xì)胞外寄生蟲生長在白蛉沙蠅中，將利什曼原蟲傳播到各種脊椎動物，如嚙齒動物，狗和人類，它們在免疫細(xì)胞內(nèi)生長，尤其是巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致可能導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重病癥。

利什曼病是最被忽視的疾病之一，因此吸引了有限的注意力。沒有人類疫苗，只有少數(shù)治療方法可用，所有這些治療方法在給藥，毒性或成本方面都有一個或多個重要的局限性。更糟糕的是，利什曼原蟲生物學(xué)的一個標(biāo)志恰好是其適應(yīng)人類宿主內(nèi)部各種不可預(yù)測的波動的能力，特別是藥理學(xué)干預(yù)，對抗病臨床分離株的出現(xiàn)證明了對疾病結(jié)果的重要影響。

為了確定驅(qū)動利什曼原蟲基因組適應(yīng)的遺傳機(jī)制，來自巴黎巴斯德研究所和巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)的科學(xué)家與安特衛(wèi)普熱帶醫(yī)學(xué)研究所(ITM)和蒙彼利埃大學(xué)的團(tuán)隊合作基于下一代測序和計算機(jī)分析，開發(fā)了比較基因組學(xué)的新技術(shù)。他們的工作發(fā)表在“自然生態(tài)學(xué)與進(jìn)化論”上，首次表明利什曼原存在染色體拷貝數(shù)變化與選擇對寄生蟲存活重要的新等位基因之間的關(guān)系。

這項工作最令人驚訝的方面是觀察利什曼原蟲設(shè)法將等位基因選擇與維持高遺傳多樣性結(jié)合起來。通常這兩個過程應(yīng)該是相互排斥的，并且人們會期望強(qiáng)選擇的寄生蟲迅速失去其遺傳多樣性。然而，在利什曼原蟲中，非常頻繁的染色體重復(fù)使兩者結(jié)合成為可能。實際上，寄生蟲通過允許在遺傳多樣性個體中同時選擇相同的等位基因組合來維持其多樣性。

巴黎巴斯德研究所分子寄生蟲學(xué)和信號學(xué)部主任GeraldSpäth指導(dǎo)本研究的實驗部分評論：“利什曼原蟲的基礎(chǔ)，應(yīng)用和臨床研究幾乎全部使用長期培養(yǎng)的寄生蟲進(jìn)行我們的研究表明，寄生蟲基因組在實驗室條件下進(jìn)化得非?？?。在研究寄生蟲生物學(xué)和尋找新的生物標(biāo)記物，藥物或候選疫苗時需要考慮這一點。利什曼原蟲研究的未來應(yīng)該以更加綜合的方式進(jìn)行?？紤]寄生蟲，脊椎動物宿主和昆蟲載體之間以及臨床相關(guān)條件下的復(fù)雜遺傳相互作用，例如使用短期培養(yǎng)的寄生蟲或應(yīng)用直接組織測序“。

巴塞羅那基因組調(diào)控中心高級首席研究員Cedric Notredame指導(dǎo)本研究的比較基因組學(xué)部分解釋說：“基因擴(kuò)增是適應(yīng)高速公路的概念早已存在，但我們的工作表明，在利什曼尼亞，進(jìn)化已經(jīng)擴(kuò)大了這一機(jī)制，使其成為寄生蟲生命周期的重要組成部分。越來越多的工作表明，同樣復(fù)雜的非整倍性變異在某些形式的癌癥中發(fā)揮作用，我們認(rèn)為NGS基因組學(xué)的快速積累數(shù)據(jù)結(jié)合新穎的計算機(jī)技術(shù) - 就像我們研究中開發(fā)的那樣 - 將很快導(dǎo)致更好地理解非整倍性和等位基因選擇之間的關(guān)系“。

來自ITM的Jean-Claude Dujardin教授指出：“我們用了五年多的時間從印度次大陸的臨床分離株中收集了前所未有的測序數(shù)據(jù)集，并在去年發(fā)表了第一份分析?，F(xiàn)代科學(xué)的一大特色是所有的測序數(shù)據(jù)都需要公開，這樣就可以進(jìn)行新的合作和研究，這樣我們就可以在ITM，巴斯德研究所和CRG之間建立新的聯(lián)盟，以對抗傳染病。“

這項原始研究的結(jié)果與依賴于基因組不穩(wěn)定性的其他人類疾病(如真菌感染或癌癥)高度相關(guān)，并使用針對寄生蟲對宿主的代謝依賴性的宿主導(dǎo)向策略開辟了抗利什曼藥物發(fā)現(xiàn)的新場所。細(xì)胞，從而阻止抗藥性寄生蟲的適應(yīng)性進(jìn)化。

基于本文發(fā)表的結(jié)果，并且為了在臨床上更相關(guān)的背景下研究利什曼原蟲的生物學(xué)和流行病學(xué)，GeraldSpäth博士建立了國際聯(lián)盟'LeiSHield'，協(xié)調(diào)合作伙伴團(tuán)隊之間的協(xié)同努力。 Institut巴斯德國際網(wǎng)絡(luò)及其他機(jī)構(gòu)，最初由巴斯德國際方向研究所的一個播種基金提供支持，現(xiàn)在由歐盟H2020計劃提供的170萬歐元贈款資助。