來自沖繩科學(xué)技術(shù)研究生院(OIST)的科學(xué)家在營養(yǎng)有限的環(huán)境條件下確定了85個在休息時裂殖酵母細胞必需的基因，以保持其恢復(fù)分裂模式的能力。該研究揭示了癌癥干細胞等靜息細胞重新激活所需的遺傳網(wǎng)絡(luò)，并在開發(fā)治療癌癥的新療法方面具有潛在的應(yīng)用價值。該研究發(fā)表在Science Advances雜志上。

在所有生物體中，當(dāng)營養(yǎng)和環(huán)境條件有利于細胞分裂時，細胞繁殖。通過氮源獲得充足的營養(yǎng)是啟動細胞分裂過程所必需的主要決定因素之一，因為需要氮來制造DNA，RNA和蛋白質(zhì)。當(dāng)不存在外部氮源時，細胞必須循環(huán)細胞內(nèi)氮源并保持非分裂(靜止)狀態(tài)，或者稱為G0相。培養(yǎng)基含有過量的碳能源(葡萄糖)，因此腦或肌肉中G0細胞的代謝是完全活躍的。在G0階段，細胞變成不同于分裂模式的形狀，它們改變了它們的工作方式，以應(yīng)對氮源的稀缺性，僅當(dāng)有利量的氮返回時才重新激活分裂。細胞重新開始細胞分裂過程的這種能力被稱為有絲分裂能力(MC)。

“理解G0細胞如何保持其在體驗有利條件下恢復(fù)自身的能力是很重要的，”Mitsuhiro Yanagida教授實驗室的研究員Kenichi Sajiki博士說，他是該論文的第一作者。在這項研究中，他和他的同事檢查了3280個裂殖酵母缺失突變細胞株的集合，這些細胞株的一個基因部分或完全缺失。

通過為裂殖酵母細胞提供必需的營養(yǎng)物質(zhì)，促進裂殖酵母細胞的生長和繁殖。隨后切斷它們的氮供應(yīng)以誘導(dǎo)G0相。一旦誘導(dǎo)G0期，酵母細胞就保持這種狀態(tài)長達四周。在那段時間結(jié)束時，他們通過恢復(fù)氮供應(yīng)恢復(fù)到分裂模式。

天然存在的或野生型裂殖酵母細胞即使在其氮供應(yīng)被縮短之后也可以毫不費力地在G0期保持MC超過四周。然而，在所檢查的總共3280個突變酵母菌株中，85個表現(xiàn)出較短的MC周期。因此，科學(xué)家推斷這85個缺失的基因?qū)湍讣毎贕0期維持MC至關(guān)重要。令他們驚訝的是，據(jù)報道，這些基因中有近一半與癌癥有關(guān)，這表明G0細胞中MC的維持與癌細胞惡性分裂之間存在緊密聯(lián)系。。最近，發(fā)現(xiàn)癌性腫瘤中的干細胞保持在G0期，同時暴露于靶向分裂細胞的常規(guī)癌癥療法，并且隨后重新激活自身并再次開始分裂。因此，對這85個基因的研究可能會提出針對此類癌癥干細胞的新療法。

具有最短MC的突變酵母細胞缺失nem1，nem1是與蛋白質(zhì)去磷酸化相關(guān)的基因。去磷酸化是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)移所必需的過程，其通過改變多種蛋白質(zhì)的活性而發(fā)生。另一方面，缺乏負責(zé)重構(gòu)DNA結(jié)構(gòu)和細胞內(nèi)不必要物質(zhì)降解的基因的細胞表現(xiàn)出較長的MC持續(xù)時間，這意味著這些功能是延長G0期所必需的。因此，這些觀察結(jié)果有助于確定維持MC所需的細胞功能的時間。

在失去MC時，缺乏nem1的細胞顯示出異常形狀的細胞核。這是信號傳導(dǎo)途徑失去控制的結(jié)果，負責(zé)降解細胞部分。Sajiki博士還發(fā)現(xiàn)Nem1能夠使另一種名為Ned1的基因產(chǎn)物去磷酸化，該產(chǎn)物可控制細胞內(nèi)的脂質(zhì)平衡，并且其功能障礙會導(dǎo)致細胞核崩解。因此，這證實了兩個基因nem1-ned1在細胞從增殖轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止期間在保護細胞核中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致內(nèi)部細胞成分過度降解，同時維持MC。

nem1作為調(diào)節(jié)因子和ned1作為靶標(biāo)的這種關(guān)系也提出了維持MC的遺傳網(wǎng)絡(luò)的新框架，因為支持研究表明，僅在G0期MC維持需要nem1，而G0中需要ned1分階段。一些基因可能作為G0特異性開關(guān)起作用，并且它們的靶基因可能作為管家基因起作用?？茖W(xué)家將G0開關(guān)的這些基因命名為G-zero必需(GZE)基因和管家基因作為超級管家(SHK)基因，并確定每組約80個基因。

Yanagida教授說：“本文是我們理解MC如何在G0細胞內(nèi)維持的真正突破.MC維護需要兩組基因，每組少于100個，至少在一個案例中Nem1和Ned1每個代表兩組，直接進行蛋白質(zhì)去磷酸化作用.Sajiki博士作為OIST的研究生發(fā)現(xiàn)了第一組SHK基因，現(xiàn)在，9年后，他和他在OIST G0細胞單位的同事發(fā)現(xiàn)了新一代85 GZE基因。我預(yù)測Sajiki博士和其他有興趣充分理解這些基因關(guān)系的研究人員會有許多令人興奮的發(fā)現(xiàn)。“