由于許多引起疾病的細(xì)菌會對現(xiàn)有藥物施加防御，因此新的策略對于保護(hù)人們免受治療抵抗感染至關(guān)重要。降低有害細(xì)菌的突變率可能是一種尚未嘗試的阻礙抗菌素耐藥病原體出現(xiàn)的方法。該提議的策略來自西雅圖UW Medicine的傳染病研究的最新發(fā)現(xiàn)。

關(guān)于這項工作的報告本周發(fā)表在“細(xì)胞出版社”期刊之一的“ 分子細(xì)胞 ”上。主要作者是Mark N. Ragheb，醫(yī)學(xué)博士/博士。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的學(xué)生。高級研究員是華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)副教授Houra Merrikh。

雖然大多數(shù)抗微生物抗藥性的努力都集中在生產(chǎn)更好的抗生素上，但科學(xué)家們指出，“歷史表明無論新藥的性質(zhì)或效力如何，都會產(chǎn)生抗藥性。”他們解釋說，抗生素耐藥性感染引起的死亡人數(shù)在世界范圍內(nèi)已達(dá)到令人震驚的數(shù)字，并且到本世紀(jì)中葉顯示出超過其他原因的死亡率跡象。

在尋找另一種對抗這種公共衛(wèi)生威脅的方法時，微生物學(xué)家，基因組科學(xué)家，病理生物學(xué)家以及分子和細(xì)胞生物學(xué)家團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了許多不同細(xì)菌突變的關(guān)鍵推動者的證據(jù)。這種蛋白質(zhì)因子DNA轉(zhuǎn)位酶Mfd似乎可以加速不同物種對所測試的每種抗生素的抵抗力。

該研究人員稱細(xì)菌蛋白如MFD“進(jìn)化性因素”，因為，通過增加突變率，他們推動細(xì)菌的進(jìn)化。與許多多細(xì)胞生物不同，細(xì)菌迅速進(jìn)化。這使得他們的物種能夠生存或逃脫突然變化的條件，營養(yǎng)物質(zhì)的稀缺和惡劣的環(huán)境 - 包括試圖用抗生素或免疫反應(yīng)來破壞它們。

許多類型的細(xì)菌產(chǎn)生Mfd，表明其在細(xì)胞中的重要生理作用。雖然它曾被認(rèn)為有助于DNA修復(fù)，但缺失它的細(xì)胞對DNA損傷劑并不敏感。那些含有太多的人實際上更容易受到DNA損傷。

例如，在研究甲氧芐氨嘧啶抗性背后的原因時，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)Mfd不存在時，加速抗生素抗性的強(qiáng)效替代基因未能突然出現(xiàn)。在研究了具有Mfd的某些野生型細(xì)菌菌株中，獲得這些所謂的超突變等位基因的突變率超過其祖先菌株的1000倍。

研究人員估計，在對甲氧芐氨嘧啶具有抗藥性的過程中，大約一半的研究菌株開發(fā)了超突變等位基因。這些菌株還在其基因組中積累了大量突變。缺乏Mfd的菌株不太可能形成這些超突變等位基因。

研究人員指出，“產(chǎn)生超突變可能提供一種適應(yīng)性策略來發(fā)展高水平的抗生素耐藥性，而Mfd可能會促進(jìn)這種現(xiàn)象。”

在他們的項目的其他方面，科學(xué)家報告說，Mfd依賴于某些其他蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對細(xì)菌的遺傳機(jī)制起作用，以便在抗生素抗性方面發(fā)揮作用。與這些蟲子生活在實驗室菜肴中時發(fā)生的情況相比，Mdf在生物細(xì)菌感染期間的作用也可能增強(qiáng)甚至夸大。

此外，在該研究項目中獲得的數(shù)據(jù)似乎表明，Mfd在增加突變和促進(jìn)抗生素抗性中的作用在細(xì)菌物種中是高度保守的，并且不僅僅針對少數(shù)類型的病原體。

在研究的幾種病原體中，研究人員對導(dǎo)致結(jié)核病的分枝桿菌特別感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了他們所描述的對具有和不具有Mfd的代表性抗生素 - 利福平 - 菌株的抗性的“顯著”差異。

研究人員指出，Mfd對結(jié)核分枝桿菌抗生素耐藥性發(fā)展至關(guān)重要的發(fā)現(xiàn)可能具有潛在的臨床意義。

究竟Mfd如何鼓勵突變和抗生素耐藥仍不清楚。提出的一個解釋是，即使在沒有損壞的地方，它也為容易出錯的DNA修復(fù)奠定了基礎(chǔ)?；蛘咚赡芨蓴_其他生化途徑來固定DNA。

本研究中的進(jìn)化分析試圖模擬患者感染治療過程中常見的抗生素濃度變化。當(dāng)細(xì)菌首次暴露于不足以阻止它們的抗生素時，Mfd可能在產(chǎn)生高水平的抗生素抗性方面發(fā)揮作用。

研究人員還認(rèn)為，Mfd促進(jìn)多重突變的能力可能在多藥耐藥的發(fā)展中具有重要意義。

根據(jù)他們的研究結(jié)果，研究人員得出結(jié)論：“我們建議阻止進(jìn)化因子，特別是Mfd，可能是解決抗菌藥物耐藥性危機(jī)的革命性策略。”

針對Mfd或促進(jìn)突變的其他進(jìn)化因子的新型抗進(jìn)化藥物可以補(bǔ)充新的抗微生物劑并減輕染色體獲得性突變導(dǎo)致抗菌素耐藥性的問題。

他們補(bǔ)充說，原則上，針對Mfd的藥物可以在感染治療期間與抗生素共同給藥。這可能會降低治療開始時出現(xiàn)阻力的可能性。

研究人員表示，除了降低抗生素耐藥性的重要性之外，理解和干預(yù)細(xì)胞的進(jìn)化能力可能會產(chǎn)生更廣泛的影響。這些包括限制癌細(xì)胞的遺傳變化，以及限制人體免疫系統(tǒng)試圖克服的病原體菌株的多樣性。

研究人員預(yù)測，補(bǔ)充藥物，例如擬議的進(jìn)化抑制劑，可以提高目前治療的效率和有效性，從而擴(kuò)大可用于抗擊抗菌藥物耐藥性感染，癌癥和其他疾病的藥物庫。