已顯示70基因簽名測(cè)試(MammaPrint)可以改善患有早期乳腺癌的女性對(duì)臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)。我們?cè)噲D提供前瞻性證據(jù)，證明在選擇輔助化療患者時(shí)，將70基因簽名添加到標(biāo)準(zhǔn)臨床病理標(biāo)準(zhǔn)中的臨床應(yīng)用。

方法

在這項(xiàng)隨機(jī)的3期研究中，我們招募了6693名患有早期乳腺癌的婦女，并確定了他們的基因組風(fēng)險(xiǎn)(使用70個(gè)基因的特征)和臨床風(fēng)險(xiǎn)(使用Adjuvant!Online的改進(jìn)版)。具有較低臨床和基因組風(fēng)險(xiǎn)的婦女沒(méi)有接受化療，而具有較高臨床和基因組風(fēng)險(xiǎn)的婦女確實(shí)接受了這種治療。在風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果不一致的患者中，使用基因組風(fēng)險(xiǎn)或臨床風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定化療的使用。主要目標(biāo)是評(píng)估在沒(méi)有接受化學(xué)療法的高風(fēng)險(xiǎn)臨床特征和低風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)譜的患者中，是否有95%置信區(qū)間的下限以無(wú)遠(yuǎn)距離5年生存率轉(zhuǎn)移率為92%(即非劣性邊界)或更高。

結(jié)果

共有1550名患者(23.2%)被認(rèn)為處于高臨床風(fēng)險(xiǎn)和低基因組風(fēng)險(xiǎn)中。在未接受化療的患者中，在5年時(shí)，該組無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存率為94.7%(95%置信區(qū)間為92.5至96.2)。這些患者與接受化療的患者之間的這一生存率的絕對(duì)差異為1.5個(gè)百分點(diǎn)，而未接受化療的患者的生存率較低。據(jù)報(bào)道，患有雌激素受體陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性，淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者亞組中，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存活率相似。

結(jié)論

在具有較高臨床風(fēng)險(xiǎn)和較低基因組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌女性中，基于70個(gè)基因的特征而未接受任何化療可導(dǎo)致5年生存率，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為1.5個(gè)百分點(diǎn)低于化療率。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，大約46%的臨床風(fēng)險(xiǎn)高的乳腺癌女性可能不需要化療。

十多年來(lái)，通過(guò)有針對(duì)性的基因檢測(cè)，肥厚型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)分層得到了增強(qiáng)。使用測(cè)序結(jié)果，臨床醫(yī)生會(huì)定期評(píng)估患者親屬中肥厚型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)，并診斷臨床表現(xiàn)不明確的患者的狀況。然而，基因測(cè)試的好處是伴隨著變異可能被錯(cuò)誤分類的風(fēng)險(xiǎn)。

方法

使用可公開獲得的外顯子組數(shù)據(jù)，我們確定了先前被認(rèn)為是肥厚型心肌病的病因而在一般人群中所占比例過(guò)高的變體。我們研究了不同人群中的這些變異，并在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中重新評(píng)估了它們的最初確定性。我們?cè)谝患翌I(lǐng)先的基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室中回顧了患者記錄，以了解在實(shí)驗(yàn)室近十年的歷史中這些變異的發(fā)生情況。

結(jié)果

多名患者均為非洲人或未指定血統(tǒng)的患者，收到了積極的報(bào)告，根據(jù)對(duì)測(cè)試時(shí)的了解，這些變體被誤認(rèn)為是致病的。隨后，所有報(bào)告的變體都被重新分類為良性。在普通人群中最常見的突變?cè)诤谌嗣绹?guó)人中比白人美國(guó)人中更為普遍(P <0.001)。模擬表明，即使將少量的黑人美國(guó)人納入控制隊(duì)列中，也可能會(huì)防止這些錯(cuò)誤分類。我們?cè)卺t(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這些錯(cuò)誤的方法學(xué)缺陷。

結(jié)論

我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)良性變體被錯(cuò)誤分類為致病性，這表明需要對(duì)無(wú)癥狀對(duì)照和受測(cè)患者人群中各種人群的基因組進(jìn)行測(cè)序。這些結(jié)果擴(kuò)展了當(dāng)前的指南，該指南建議使用祖先匹配的控件來(lái)解釋變體。隨著不同族譜背景的其他種群的排序，我們期望變體的重新分類會(huì)增加，特別是對(duì)于歷史上研究較少的族群。