Stavroula Hatzios傾聽傳染性細(xì)菌與宿主細(xì)胞之間的對(duì)話。她在麻省理工學(xué)院和伯克利大學(xué)接受化學(xué)培訓(xùn)，于2017年1月加入西校區(qū)，擔(dān)任微生物科學(xué)研究所和分子，細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)系的教員。Hatzios作為一名研究生開始對(duì)傳染病感興趣，并決定專注于微生物學(xué)作為哈佛博士后。今天，她的實(shí)驗(yàn)室使用化學(xué)工具研究危險(xiǎn)的微生物，包括引起霍亂的微生物如何與宿主相互作用。她所學(xué)到的東西可以為抗擊感染的新策略指明方向。

主機(jī) - 微生物相互作用是什么意思?

在受感染的動(dòng)物中微生物和宿主細(xì)胞之間可存在許多層通訊。我把它稱為對(duì)話。微生物可以使用蛋白質(zhì)和小分子在形成大群落時(shí)相互通信，同樣，宿主細(xì)胞可以分泌允許它們相互通信的分子。有時(shí)這種串?dāng)_也可以促進(jìn)宿主細(xì)胞和微生物細(xì)胞之間的通訊。

你在聽什么樣的對(duì)話?

我們研究了霍亂弧菌霍亂弧菌。讓我們假設(shè)你在2010年地震發(fā)生后在海地，當(dāng)時(shí)有供水遭到破壞，你攝入含有霍亂細(xì)菌的水。細(xì)菌可以最終定殖你的小腸，一旦它們存在，它們就會(huì)產(chǎn)生許多不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以影響宿主對(duì)感染的反應(yīng)以及細(xì)菌如何存活。其中一種蛋白質(zhì)是霍亂毒素，這是在感染宿主中發(fā)展的腹瀉的主要介質(zhì)之一。這導(dǎo)致大量脫水，并且流體的流失可以很快地消失。但是細(xì)菌還會(huì)產(chǎn)生其他蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對(duì)于它們與宿主的相互作用或它們的存活很重要。

為了查詢宿主和微生物之間的對(duì)話，我們應(yīng)用了一種稱為基于活動(dòng)的蛋白質(zhì)分析的技術(shù)。該方法使用小分子探針，其可以基于其生化活性結(jié)合特定蛋白質(zhì)。我們能夠在霍亂動(dòng)物模型和人類膽汁糞便中鑒定出一系列不同的細(xì)菌和宿主分泌蛋白，這些蛋白具有明確的生化活性。

我們?cè)谡務(wù)摱嗌俜N蛋白質(zhì)?

在這種情況下，我們確定了200多個(gè)。對(duì)于他們中的許多人，我們不知道他們做了什么。第一步是鑒定這些在感染中有活性的蛋白質(zhì)。第二步是弄清楚他們?cè)谧鍪裁?。第三步是將它們用作工?- 通過(guò)抑制疾病的生化活性來(lái)抑制疾病的發(fā)展，或者將它們用作疾病的診斷標(biāo)志物或生物標(biāo)志物。

在我的博士后期間，我們發(fā)現(xiàn)了這四種細(xì)菌蛋白酶，它們是能夠切割其他蛋白質(zhì)的酶。這些是由腸道中的霍亂細(xì)菌產(chǎn)生的- 它們?cè)谖覀儗?duì)受感染的兔子的每一個(gè)分析中都被一致地識(shí)別。我們能夠?qū)⑺鼈兣c兔腸細(xì)胞分泌的宿主蛋白連接起來(lái)，并與霍亂病原體的細(xì)胞表面結(jié)合。我們發(fā)現(xiàn)這四種病原體分泌的酶抑制該蛋白質(zhì)與細(xì)菌表面的結(jié)合。

發(fā)現(xiàn)這種相互作用發(fā)生在受感染的動(dòng)物身上 - 并且霍亂病原體可以產(chǎn)生蛋白酶來(lái)抑制這種相互作用 - 這真的很有趣。我們相信這種相互作用也可能擴(kuò)展到其他腸道微生物。其他幾個(gè)已建立的團(tuán)體正在研究這種可能性，我很高興看到他們發(fā)現(xiàn)了什么。這種相互作用是否以某種方式調(diào)節(jié)腸道中微生物群落的組成?它是否調(diào)節(jié)腸道病原體與宿主的相互作用?它是否有助于清除感染，還是細(xì)菌利用它以某種方式粘附宿主細(xì)胞?

這就像分析戰(zhàn)爭(zhēng)一樣。

它是!我們?cè)谶@項(xiàng)霍亂工作中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶似乎只在受感染的動(dòng)物中有活性。為什么有趣的是，您可以想象利用該酶的活性為自己的利益。我們希望這樣做的一種方法是生成特洛伊木馬型探針 - 蛋白質(zhì)，其工程模擬天然蛋白酶底物，但攜帶隱藏的貨物。這個(gè)想法是你可以將這些探針引入感染部位，只有當(dāng)特定的病原體分泌蛋白酶存在并且活躍時(shí)它們才會(huì)被激活。這將使空間和時(shí)間控制釋放，例如，檢測(cè)劑或殺菌劑。

你的研究下一步在哪里?

我們認(rèn)為在感染期間產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)或小分子氧化物可以幫助作為宿主細(xì)胞和鄰近微生物之間的通信手段。歷史上，這些氧化劑被認(rèn)為是細(xì)胞毒性的(對(duì)細(xì)胞有毒)。但是在過(guò)去二十年左右的時(shí)間里，有很多漂亮的工作表明這些氧化劑的含量很低，是由宿主細(xì)胞產(chǎn)生的，這些宿主細(xì)胞可以介導(dǎo)更廣泛的發(fā)育方面，如分化，傷口愈合，運(yùn)動(dòng)。我們感興趣的是它們?nèi)绾斡绊懳⑸锛?xì)胞或宿主細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)，一旦微生物與宿主接觸后產(chǎn)生。

我們所做的這種氧化串?dāng)_工作使用幽門螺桿菌，一種導(dǎo)致胃癌的胃病原體。我很高興希望與我們的新同事劉軍合作。他的實(shí)驗(yàn)室也對(duì)Helicobacter感興趣，他們使用一種叫做冷凍電子斷層掃描的技術(shù)，對(duì)這種細(xì)菌的鞭毛做了一些有趣的工作。