谷歌搜索“SNARE蛋白質(zhì)”，神經(jīng)科學(xué)家愛德華查普曼獲得了一系列圖像，顯示了螺旋狀分子，當他們抓住兩個細胞的外膜時交織在一起。“他們沒有在維基百科上給我們信任，但我們畫了那幅卡通片，”他說，帶著美味的諷刺。“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明這種模式是錯誤的，”他說。“教科書需要調(diào)整。”

SNARE蛋白產(chǎn)生“融合孔”，使化合物通過細胞內(nèi)的細胞或亞組分。SNARE在包含細胞核的所有生物體中構(gòu)建融合孔，這一范圍從許多單細胞生命形式開始，并通過植物和動物向人類移動。

查普曼說，毛孔和構(gòu)建它們的SNARE蛋白可能在10億年前進化而來。

這意味著融合毛孔的結(jié)構(gòu)和功能在生物學(xué)中起著根本的作用，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校神經(jīng)科學(xué)教授查普曼說。

“有些人認為細胞是一個原生質(zhì)袋，但實際上它包含數(shù)百或數(shù)千個細胞器，每個細胞器被膜包圍，”他說。“所有這些細胞器都包含或處理各種物質(zhì)，并響應(yīng)無數(shù)信號。為了發(fā)射或吸收一種物質(zhì)，這些容器需要在膜上形成融合孔。”

2013年，諾貝爾獎被授予發(fā)現(xiàn)SNARE和膜融合的主題。根據(jù)傳統(tǒng)觀點，當形成融合孔時，SNARE蛋白質(zhì)以類似拉鏈的作用鎖定到位，從而形成基本上不會閉合的結(jié)構(gòu)。

也就是說，它們形成管道，在通常不可滲透的膜上形成“啞”連接。

但是在2018年1月31日在Nature上發(fā)表的研究中，Chapman的研究小組表明，毛孔的功能不像管道，更像是高度復(fù)雜，敏感和觸發(fā)快樂的閥門，可以每秒打開和關(guān)閉數(shù)千次。“我希望我們會看到很多重新思考，”他說。“管道被堵塞是一回事。讓一個大部分關(guān)閉，但閃爍瞬間開啟是另一回事 - 反之亦然。”

查普曼說：“我們的研究表明，較舊的觀點 - 即SNARE組合成復(fù)合物然后融合發(fā)生 - 是不正確的。”“相反，SNARE拉鏈和解開，并在它們打開后驅(qū)動融合孔的動態(tài)變化。”

這項新研究基于查普曼及其同事設(shè)計的一種裝置，該裝置首次可以準確記錄融合孔隙何時打開和關(guān)閉。根據(jù)孔中SNARE蛋白的數(shù)量及其直徑，他們發(fā)現(xiàn)孔可能幾乎完全閉合。它可能是關(guān)閉的，但每半秒左右就會爆裂一次。它可能正好相反。

或者它可能模仿傳統(tǒng)智慧并保持開放。

“這是意想不到的靈活性，意想不到的動態(tài)，”查普曼說。“融合毛孔被認為是開放或封閉的東西。信號通過，或者沒有。但是當我們在微秒時間尺度上研究它們時，我們看到了一些非常意外的東西。有三種SNARE蛋白存在，它們閃爍開放，但大多是封閉的。有五個SNARE，大多數(shù)時間它們是開放的，但它們會暫時關(guān)閉。有七個SNARES，它們大多是開放的。“

Chapman說，如果不通過這些孔隙進行膜融合，許多在細胞或細胞器內(nèi)制造的物質(zhì)就會被困住。“膜融合是具有細胞核的生物的基本問題，”包括酵母在內(nèi)的一類。“當人們認為人腦含有大約10到15個突觸時，在一天的過程中會在我們的大腦中形成無數(shù)的融合孔。直到現(xiàn)在我們才開始了解這些神秘的納米尺度的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)。分子機器。“

在神經(jīng)系統(tǒng)中，融合孔通過將化學(xué)信息從一個神經(jīng)元的軸突傳遞到另一個神經(jīng)元的狹窄間隙來構(gòu)成信號傳導(dǎo)。融合毛孔在生物學(xué)的其他方面也是基礎(chǔ)，從餐后胰島素的釋放到病毒進入靶細胞。

發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵是共同作者Huan Bao和Chaasis實驗室博士后研究人員Debasis Das的創(chuàng)新，在Yihao Jiang和Baron Chanda的幫助下，他們是單通道錄音的世界領(lǐng)導(dǎo)者。他們一起創(chuàng)造了一種裝置，用于測量通過純化組分構(gòu)建的重組融合孔的電流流動。

“Huan和Debasis能夠精確測量個體人工融合孔的性質(zhì)和行為，”Chapman說。“我們可以用前所未有的時間分辨率測量孔隙開度 - 不到千分之一秒 - 這些人在這些微妙的測量中領(lǐng)先世界。”

Chapman說，以前，開口是在幾秒鐘內(nèi)測量的，但更好的分辨率使得當前的結(jié)果更加復(fù)雜和有趣。“我們問的問題是，'用于驅(qū)動融合的SNARE數(shù)量是否會影響結(jié)果?'答案是肯定的，但它的細微差別，取決于毛孔中SNARE的數(shù)量，以及可能還有很多其他因素。“

Chapman說，其他通過細胞膜移動分子和離子的通道缺乏這種靈活性。例如，鈣通道僅使用一個必需蛋白質(zhì)單位。“生物學(xué)可以設(shè)計融合孔總是需要相同數(shù)量的SNARE，但事實并非如此。”

這是演化基于實用性選擇的公理，而這種共同的結(jié)構(gòu)是那些運作良好的結(jié)構(gòu)。Chapman說，由于融合孔存在于所有具有細胞核的生物體中，因此它們必須成為解決kibitz與鄰居普遍需求的極其成功的解決方案。“我們認為這對細胞之間的溝通有廣泛的影響。”

查普曼說，新發(fā)現(xiàn)的孔隙結(jié)構(gòu)與開口之間關(guān)系的復(fù)雜性指向了幾種有趣的可能性。短暫地“泄漏”其內(nèi)容物的孔可使受體細胞對信號脫敏。例如，谷氨酸是一種神經(jīng)遞質(zhì)，通常會激活接受它的細胞。如果融合孔開放，谷氨酸的小泄漏可能使其不敏感而不是激活其鄰居，從而導(dǎo)致抑制，而不是激發(fā)。“這似乎是矛盾的，但對于經(jīng)典的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)來說，這將是一個新功能，”查普曼說。

Chapman承認，這個想法是有爭議的，但在導(dǎo)致腎上腺分泌物的融合孔中也可以看到類似的效果。“當分泌細胞以低強度刺激時，融合孔保持很小，只有小分子，如腎上腺素和類似激素，被釋放。如果孔被刺激，它會打開并釋放更大的肽激素，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著不同的角色。因此，毛孔的大小決定了這些細胞的功能。“

Chapman補充說，融合孔結(jié)果非常令人驚訝，評論者需要在酵母SNARE上進行“另一個完整的實驗”。“我們發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果。如果改變蛋白質(zhì)的數(shù)量，就會改變開口的性質(zhì)。我們認為我們可能會遇到一種新的膜融合原理，”查普曼說。“如果毛孔保持很小，則會有一個不同的物理續(xù)集，而不是前進和擴張，立即釋放整個信號。這是我們甚至無法猜測的行為，直到我們有這個時間分辨率，這讓我們看到了什么這些惡魔實際上正在做。它不是全部或全部，是或否;它被評分。“

他總結(jié)說，結(jié)果可能僅僅因為融合毛孔無處不在而廣泛應(yīng)用。“介導(dǎo)幾乎所有膜融合事件的蛋白質(zhì)機制的行為結(jié)果非常聰明。生物學(xué)在這里提出了一些奇怪的東西。這是一種更加細致入微的方式。”