可卡因是一種高度成癮的精神興奮劑，可誘導(dǎo)復(fù)雜的分子，細(xì)胞和行為反應(yīng)。盡管采用了多種方法和多年的臨床前研究，但仍然非常缺乏有效的，基于機(jī)制的治療來(lái)協(xié)助可卡因?yàn)E用和依賴(lài)。雖然眾所周知，大腦化學(xué)多巴胺的升高在可卡因產(chǎn)生“高”的能力中起著至關(guān)重要的作用 - 這種感覺(jué)會(huì)引發(fā)螺旋上癮 - 可卡因的作用要復(fù)雜得多。

多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)功能障礙也被認(rèn)為有助于多種神經(jīng)精神疾病，包括注意力缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)。盡管存在顯著證據(jù)表明這些疾病中多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)被破壞，但這些變化產(chǎn)生的機(jī)制以及這些損傷對(duì)突觸和電路可塑性的影響仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。重要的是，未接受治療的ADHD患者使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)增加。

使用獨(dú)特的轉(zhuǎn)基因小鼠品種，佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)腦研究所的神經(jīng)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)以及范德比爾特大學(xué)和研究三角研究所研究三角研究所的合作者發(fā)現(xiàn)了這些小鼠對(duì)可卡因的驚人反應(yīng)。

發(fā)表在“ 神經(jīng)精神藥理學(xué) ”雜志上的這項(xiàng)研究結(jié)果表明，當(dāng)給予可卡因并且沒(méi)有跑來(lái)跑去時(shí)，突變小鼠未能表現(xiàn)出在正常小鼠中看到的活動(dòng)過(guò)度。然而，在其他測(cè)試中，這些老鼠仍然發(fā)現(xiàn)可卡因具有吸引力，盡管當(dāng)藥物不再使用時(shí)，他們無(wú)法動(dòng)搖可卡因行動(dòng)的記憶。通過(guò)遺傳學(xué)，生物化學(xué)和行為學(xué)研究的結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)，在DATVal559小鼠中阻斷可卡因刺激作用的關(guān)鍵變化涉及情緒分子血清素而非多巴胺。

該研究由首席作者，F(xiàn)AU腦研究所執(zhí)行主任，F(xiàn)AU施密特醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)教授Randy D. Blakely博士領(lǐng)導(dǎo)。

幾年前，Blakely和他的團(tuán)隊(duì)生產(chǎn)了DAT Val559小鼠，這些小鼠以其罕見(jiàn)的人類(lèi)遺傳變異體(Val559)的表達(dá)命名，改變了多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)的功能。DAT蛋白通過(guò)將神經(jīng)遞質(zhì)從突觸中掃除而負(fù)責(zé)限制腦中多巴胺的信號(hào)傳導(dǎo)。

Blakely最初在患有ADHD的受試者中發(fā)現(xiàn)了DAT Val559突變。其他人在自閉癥和雙相情感障礙的受試者中發(fā)現(xiàn)了遺傳變異。在明顯正常的受試者中也發(fā)現(xiàn)了基因變體，表明了復(fù)雜的作用模式。

“看到給可卡因的小鼠不要過(guò)度活躍，這是非常奇怪的，它告訴我們，大腦中出現(xiàn)意外變化以應(yīng)對(duì)突變，這一變化可能值得鑒別，”布萊克利說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)DAT Val559小鼠對(duì)其他精神興奮劑如安非他明或哌醋甲酯如Ritalin™的反應(yīng)過(guò)度。”

與安非他明和哌甲酯不同，可卡因與血清素(5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)(DAT的姐妹蛋白)發(fā)揮有效的相互作用。SERT掃除突觸中的血清素，就像DAT對(duì)多巴胺一樣。Blakely的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在大腦發(fā)育期間，DATVal559小鼠中出現(xiàn)的改變的多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)引起血清素作用強(qiáng)度的變化，特別是在影響運(yùn)動(dòng)激活和擺脫藥物記憶的能力的腦回路中。當(dāng)研究人員用5-羥色胺阻滯劑限制血清素的作用時(shí)，小鼠恢復(fù)了對(duì)可卡因的正常過(guò)度活躍反應(yīng)。

“我們之前發(fā)現(xiàn)DAT Val559小鼠的獎(jiǎng)勵(lì)動(dòng)機(jī)增加，并將這些反應(yīng)歸因于多巴胺的變化，原因顯而易見(jiàn)，”該研究的第一作者，Blakely實(shí)驗(yàn)室的博士后Adele Stewart博士說(shuō)。“然而，我們對(duì)可卡因的研究揭示了一些更有趣的東西 - 基本上多巴胺處理的發(fā)育變化導(dǎo)致大腦使用血清素的顯著變化。這使我們懷疑患有過(guò)量多巴胺信號(hào)的兒童是否可能受益于目標(biāo)藥物血清素神經(jīng)元及其突觸。“

據(jù)佛羅里達(dá)州醫(yī)學(xué)檢查委員會(huì)稱(chēng)，自2007年以來(lái)，過(guò)量的可卡因死亡人數(shù)處于該州的最高水平。從2012年到2015年，佛羅里達(dá)州的可卡因死亡人數(shù)從1,318人死亡人數(shù)增加到1,834人。只有芬太尼，一種強(qiáng)大的合成止痛藥，超過(guò)佛羅里達(dá)州可卡因過(guò)量的死亡人數(shù)。

在全國(guó)范圍內(nèi)，超過(guò)三分之一的藥物濫用或?yàn)E用相關(guān)的急診科就診(40%)涉及可卡因。

“雖然我們最初關(guān)注的是我們與ADHD有關(guān)的工作的重要性，但我們認(rèn)為這里可能有一些非常重要的經(jīng)驗(yàn)可以幫助那些處理物質(zhì)使用障礙的人，”Blakely說(shuō)。