研究人員已經(jīng)確定了胰腺癌中一種新的潛在免疫治療靶點，迄今為止，該靶點已經(jīng)成為眾所周知的對免疫檢查點封鎖藥物治療的抵抗力，這些藥物可有效對抗多種其他癌癥。

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究小組發(fā)現(xiàn)免疫檢查點VISTA過度表達(dá)免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞，滲入胰腺腫瘤。他們的論文將于周五在美國國家科學(xué)院院刊上發(fā)表。

“VISTA是胰腺癌的潛在治療靶點，有幾種抗體可以阻止VISTA的臨床開發(fā)，”聯(lián)合資深作者Padmanee Sharma說，他是醫(yī)學(xué)博士，生物泌尿外科腫瘤學(xué)和免疫學(xué)教授。“還需要進行額外的研究，看看我們是否能夠為這些VISTA陽性細(xì)胞提出其他目標(biāo)。”

目前通過阻斷T細(xì)胞上的PD-1和CTLA-4制動來釋放對癌癥的免疫攻擊的免疫檢查點抑制劑對胰腺癌是無效的，胰腺癌是最致命的癌癥之一。胰腺癌患者的五年存活率為7%或更低。

該團隊由Sharma和2018年諾貝爾獎獲得者Jim Allison博士，免疫學(xué)教授和主席領(lǐng)導(dǎo)，通過比較這些腫瘤與黑色素瘤，闡明免疫細(xì)胞的浸潤和胰腺癌中免疫抑制檢查點的表達(dá)，最容易受到免疫檢查點封鎖的癌癥。

他們首先分析了23個未經(jīng)治療，手術(shù)切除的胰腺癌腫瘤中9種免疫抑制基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)結(jié)果將患者分為兩組，其中11組具有高表達(dá)的抑制基因，12組具有低表達(dá)。

低表達(dá)免疫抑制劑的患者中位生存期為37個月，而高表達(dá)組為20個月，表明對總體存活的潛在免疫影響。

腫瘤結(jié)構(gòu)：基質(zhì)和惡性細(xì)胞

胰腺癌腫瘤包括高密度的基質(zhì)，非惡性支持細(xì)胞，而黑色素瘤位于光譜的另一端，具有最小的基質(zhì)。這些差異在團隊的分析中發(fā)揮作用。胰腺腫瘤由30%的惡性細(xì)胞和70%的基質(zhì)組成，而這些比例在黑素瘤腫瘤中翻轉(zhuǎn)。

Sharma指出，除了基質(zhì)細(xì)胞比例差異很大外，腫瘤類型的結(jié)構(gòu)也有所不同。“在黑色素瘤中，你有大面積的惡性細(xì)胞被一層薄薄的基質(zhì)所包圍。對于胰腺癌，它更像是癌細(xì)胞，基質(zhì)，癌細(xì)胞，基質(zhì)混合物。”

分析29例未治療的胰腺癌腫瘤和44例未治療的黑素瘤，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中攻擊性免疫T細(xì)胞的滲透性較高，以及表達(dá)抑制性檢查點分子PD-1及其活化配體PD-L1的細(xì)胞水平較高，這些細(xì)胞已被抑制劑成功靶向治療黑色素瘤。然而，胰腺腫瘤具有更高的VISTA表達(dá)。

大約三分之一的胰腺腫瘤的T細(xì)胞穿透率大致與黑色素瘤相同，但T細(xì)胞主要集中在腫瘤的基質(zhì)而不是惡性細(xì)胞，而它們均勻地分布在癌細(xì)胞和基質(zhì)之間。黑色素瘤。

對研究人員來說，這是有道理的。“在胰腺癌中，腫瘤中的基質(zhì)比惡性細(xì)胞多得多。為什么會這樣?我認(rèn)為這就是腫瘤的生長方式，”夏爾馬說。

Allison注意到基質(zhì)細(xì)胞可能使T細(xì)胞遠(yuǎn)離癌細(xì)胞。

VISTA和巨噬細(xì)胞

VISTA主要在巨噬細(xì)胞上表達(dá) - “大食”免疫細(xì)胞吞噬和消化微生物，細(xì)胞碎片和腫瘤細(xì)胞作為免疫反應(yīng)的一部分。已知VISTA使T細(xì)胞失活。

雖然研究人員發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤類型的CD68陽性巨噬細(xì)胞密度基本相等，但在胰腺癌中，它們再次集中在基質(zhì)中。胰腺腫瘤中的巨噬細(xì)胞具有更高的VISTA表達(dá)。

單獨比較三種類型的胰腺腫瘤 - 未經(jīng)治療的原發(fā)性，治療前轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤在術(shù)前預(yù)處理 - 發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤中T細(xì)胞滲透率低，未治療的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中VISTA水平升高。

對7個胰腺樣本的分析發(fā)現(xiàn)，CD68陽性巨噬細(xì)胞具有不同的PD-L1和VISTA途徑，分別抑制免疫應(yīng)答。來自三名患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者的腫瘤的T細(xì)胞的實驗顯示，活性VISTA途徑使腫瘤中的活性T細(xì)胞應(yīng)答比PD-L1抑制更大程度地降低。這表明用PD-1 / PD-L1抑制治療可能失敗，因為未治療的VISTA途徑仍然抑制免疫應(yīng)答。

Moon Shots計劃合作

Sharma說，未來的研究將包括探索聯(lián)合治療策略以增加T細(xì)胞浸潤，可能使用抗CTLA-4檢查點抑制，加上VISTA抗體靶向巨噬細(xì)胞。

Allison和Sharma領(lǐng)導(dǎo)MD Anderson的免疫治療平臺，該平臺通過在治療前，治療期間和治療后對腫瘤樣本進行免疫監(jiān)測，徹底描述對腫瘤的免疫反應(yīng)和治療。該平臺團隊與MD Anderson的胰腺癌Moon Shot™和Melanoma Moon Shot™合作，這是該機構(gòu)Moon Shots Program™的一部分，旨在加速將科學(xué)發(fā)現(xiàn)發(fā)展成為挽救患者生命的臨床進步。