從幼苗到總統(tǒng)，每一種生物都必須不惜一切代價保護自己的DNA，但細胞究竟是如何區(qū)分自身DNA的損傷和入侵病毒的外來DNA的，仍然是個謎。

現(xiàn)在，索爾克研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了細胞反應(yīng)系統(tǒng)如何區(qū)分這兩種永久性威脅的關(guān)鍵細節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的癌癥選擇性病毒療法，也可能有助于解釋為什么衰老和某些疾病似乎為病毒感染打開了大門。

“我們的研究揭示了區(qū)分細胞和病毒基因組的DNA斷裂以觸發(fā)保護宿主的不同反應(yīng)的基本機制，”Clodagh O’shea副教授和該研究的高級作者說。該研究于2015年8月27日發(fā)表在《細胞》雜志上。“這一發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么某些情況，比如衰老、癌癥化療和炎癥，會讓我們更容易受到病毒感染。”

許多因素(如輻射)會導(dǎo)致我們的DNA斷裂。研究小組詳細描述了一簇蛋白質(zhì)——統(tǒng)稱為MRN復(fù)合物——是如何檢測DNA和病毒突變，并通過組蛋白放大其反應(yīng)的，組蛋白將遺傳物質(zhì)包裹成小束，就像聚苯乙烯泡沫花生。MRN會引發(fā)多米諾骨牌效應(yīng)，激活周圍染色體上的組蛋白，這些組蛋白會召喚出一連串額外的蛋白質(zhì)，從而在細胞范圍內(nèi)產(chǎn)生一種全方位的警報，幫助修復(fù)DNA。如果細胞不能修復(fù)DNA斷裂，它將導(dǎo)致細胞死亡——一種有助于阻止突變細胞復(fù)制(從而阻止腫瘤生長)的自毀機制。

奧謝說:“有趣的是，即使是一個突變也會通過細胞傳遞一個全球信號，從而阻止細胞分裂和生長。”“這種反應(yīng)阻止復(fù)制，因此細胞不會傳遞一個中斷。”

然而，在抵御DNA病毒方面，索爾克小組發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象:細胞的反應(yīng)系統(tǒng)以同樣的方式開始(MRN檢測DNA或病毒突變)，但在病毒的情況下從來沒有發(fā)展到全球警報信號。

通常，一種普通的DNA病毒進入細胞核并啟動基因來復(fù)制自己的DNA。細胞檢測到未經(jīng)授權(quán)的復(fù)制，MRN復(fù)合物抓取并選擇性中和病毒DNA，而不會觸發(fā)阻止或殺死細胞的全球反應(yīng)。索爾克大學(xué)的研究人員說，其反應(yīng)強度的差異類似于發(fā)送一條當(dāng)?shù)睾樗瘓?就DNA病毒而言)的短信，而不是全市范圍的海嘯警報(DNA斷裂)。MRN對病毒的反應(yīng)保持局域性，只選擇性地阻止病毒而不是細胞的復(fù)制。O 'Shea指出，如果每一種傳入的病毒都能引發(fā)類似的強烈反應(yīng)，我們的細胞就會頻繁停頓，阻礙我們的生長。

當(dāng)這兩種對基因組的威脅都存在時，MRN會激活DNA斷裂時的大規(guī)模反應(yīng);沒有MRN對病毒產(chǎn)生反應(yīng)。這意味著當(dāng)細胞對更大規(guī)模的警報做出反應(yīng)時，病毒實際上被忽略了。

“MRN檢測細胞和病毒基因組斷裂的要求有著深遠的影響，”O 'Shea說。“當(dāng)MRN被招募到細胞DNA斷裂時，它就不再能夠感知和響應(yīng)進入的病毒基因組。因此，對細胞基因組的反應(yīng)破壞了宿主對病毒復(fù)制的防御能力。

O 'Shea說，這也許可以解釋為什么那些導(dǎo)致細胞DNA高度損傷(如癌癥、化療、炎癥和衰老)的人更容易受到病毒感染的影響。

這項新研究的第一作者、索爾克研究所(Salk Institute)前研究員戈文德•沙阿(Govind Shah)表示:“受損的DNA損害了我們細胞對抗病毒感染的能力，而健康的DNA增強了我們細胞捕捉病毒DNA的能力。”“我們的研究表明，我們可能能夠制造出選擇性殺死癌細胞的病毒。”

奧謝實驗室的目標是利用這一新知識創(chuàng)造出新的病毒，這種病毒在正常細胞中被破壞，但在癌細胞中進行復(fù)制。與正常細胞不同，癌細胞幾乎總是有非常高水平的DNA損傷。在癌細胞中，MRN已經(jīng)非常專注于對癌細胞DNA斷裂的反應(yīng)，以至于一種經(jīng)過基因改造的病毒可以悄無聲息地潛入細胞。

“從定義上說，即使在最早期的階段，癌細胞也有很高的突變率和基因組不穩(wěn)定，所以你可以想象構(gòu)建一種病毒，它甚至可以破壞最早的病變，并被用作預(yù)防措施，”奧謝說。