科學(xué)家發(fā)現(xiàn)治療致命腦癌的關(guān)鍵驅(qū)動力
多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種特別致命的癌癥。如果得到最好的治療,被診斷患有這種腦瘤的人通常能活15個月。已故參議員泰德·肯尼迪在一年多的時(shí)間里死于這種疾病。
但是索爾克研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了這些腫瘤細(xì)胞如何快速增殖的關(guān)鍵,以及如何將這種腫瘤生長引擎轉(zhuǎn)化為癌癥治療的目標(biāo)。
索爾克研究所遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授、2016年1月8日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上的這篇論文的資深作者因德·維爾馬(Inder Verma)說:“這種疾病的治療效果多年來幾乎沒有改善。”“很明顯,即使外科醫(yī)生切除了多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤99.99%的部分,剩下的部分還會再長出來,長成更多的腫瘤。”
為了研究多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是如何擴(kuò)散的,Verma的團(tuán)隊(duì)集中研究了一種名為核因子kB (NF-kB)的轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子是一種蛋白質(zhì),它與DNA結(jié)合,控制特定基因組基因表達(dá)的命運(yùn)。一些已知的因素可以觸發(fā)細(xì)胞中的NF-kB活性,包括紫外線和電離輻射、免疫蛋白(細(xì)胞因子)和DNA損傷。
在多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的案例中,Verma和他的同事進(jìn)行了一系列測試,以證明過度活躍的NF-kB是如何促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的,以及停止NF-kB是如何減緩癌細(xì)胞生長和提高小鼠存活率的。
“我們的實(shí)驗(yàn)證實(shí),癌細(xì)胞增殖需要NF-kB,”論文第一作者、以色列特拉維夫大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)系的研究員Dinorah Friedmann-Morvinski說。“但現(xiàn)在我們終于找到了一種改善腫瘤、延長壽命的方法。”
維爾馬的研究小組從多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠模型開始,使用遺傳工具以兩種方式操縱細(xì)胞關(guān)閉NF-kB活性。研究小組增加了一種叫做IkBaM的蛋白質(zhì)的存在,這種蛋白質(zhì)可以抑制NF-kB的活性。他們還排除了一種增加NF-kB活性的酶。在NF-kB活性較低的情況下,腫瘤生長緩慢,小鼠的壽命明顯長于不使用NF-kB活性的小鼠。但是,盡管這些基因?qū)嶒?yàn)證明了NF-kB在多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用,但它們在人類中并不是一種可行的治療方法。
維爾瑪說:“因此我們提出了一個問題:如何利用藥理學(xué)而不是遺傳學(xué)來操縱這個系統(tǒng)。”
長期以來,科學(xué)家們一直懷疑多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在手術(shù)后恢復(fù)得如此之快的一個原因是所謂的腫瘤微環(huán)境。換句話說,腫瘤改變其周圍環(huán)境(附近組織),使癌細(xì)胞更容易生長,維爾馬解釋說。
Verma和他的同事沒有使用基因工具,而是試圖用一種同樣改變腫瘤微環(huán)境的方法來治療腦腫瘤??茖W(xué)家們給老鼠喂食一種叫做NBD的肽,當(dāng)NF-kB被細(xì)胞因子(免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的蛋白質(zhì))觸發(fā)時(shí),這種肽會阻止NF-kB的活性。NBD多肽可輕易穿越中樞神經(jīng)系統(tǒng),成功穿透成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞。與沒有接受NBD肽的小鼠相比,接受NBD肽的小鼠的典型生存時(shí)間增加了一倍。
維爾馬說:“我們可以將不接受治療的生存時(shí)間從一個月延長到接受治療的三個月。”“這大大延長了老鼠的預(yù)期壽命,尤其是考慮到一只老鼠只能活兩年。”“然而,雖然NBD肽可以抑制腫瘤,但這種肽治療最終會導(dǎo)致毒性,很可能在肝臟中。”因此,研究人員探索了另一種減緩NF-kB活性的策略。
抑制NF-kB的活性可能很棘手,因?yàn)镹F-kB有許多重要的作用:它在細(xì)胞的許多其他功能中幫助調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存、炎癥和免疫。
“最終的目標(biāo)是阻斷NF-kB,但是因?yàn)樗_啟了許多基因——至少100個——我們的目標(biāo)是找到少數(shù)直接影響腫瘤生長的基因,”Verma說。“這樣我們就可以在治療上更有選擇性。”
索爾克的科學(xué)家們追蹤了哪些基因受到NF-kB的影響,并發(fā)現(xiàn)了一種名為Timp1的基因,這種基因此前曾被認(rèn)為與肺癌有關(guān)。在治療中靶向Timp1基因也能減緩腫瘤生長,延長小鼠幾個月的生存時(shí)間。
“在未來,我們希望專注于降低抗nf - kb藥物毒性的方法,”Friedmann-Morvinski說。“我們可以通過將這些藥物特異性靶向腫瘤,或通過識別NF-kB通路的下游靶點(diǎn)(如Timp1)來延長生存期。”“進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)可能會確定以安全但有效的方式靶向NF-kB活性的治療方法。”
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