減緩T細(xì)胞遷移的HIV蛋白功能也可以提高病毒的存活率

馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)研究小組的一項研究已經(jīng)確定了在HIV和相關(guān)病毒中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)的特定功能，這種蛋白質(zhì)似乎可以在感染的早期階段減緩病毒的傳播。但他們還發(fā)現(xiàn)，在最初減緩感染傳播后，這種功能可能有助于病毒在以后逃避免疫反應(yīng)。他們的報告已發(fā)表在Cell Host&Microbe上。

該報告的高級作者，MGH免疫學(xué)和炎癥性疾病中心的醫(yī)學(xué)博士Thorsten Mempel說：“艾滋病病毒使用了一些具有多種功能的蛋白質(zhì)，這些功能預(yù)計可以改變受感染細(xì)胞的遷移模式。” “我們的研究發(fā)現(xiàn)，Nef蛋白的特殊功能是破壞感染的T細(xì)胞遷移的能力，減慢了感染后病毒最初傳播的速度。然而，同樣的功能使病毒在以后持續(xù)存在當(dāng)適應(yīng)性免疫反應(yīng) - 尤其是細(xì)胞毒性'殺傷'T細(xì)胞的反應(yīng) - 已經(jīng)被激活時，這些發(fā)現(xiàn)表明Nef的這種功能進(jìn)化為幫助HIV逃避免疫反應(yīng)，但代價是最初感染的傳播速度較慢。動物。”

Mempel團(tuán)隊和其他人最近的研究表明 - 與HIV作為游離病毒顆粒在全身傳播的傳統(tǒng)觀點相反 - 病毒可以通過感染的T細(xì)胞運輸，這些T細(xì)胞通過組織和循環(huán)系統(tǒng)傳播然后傳播通過直接接觸未感染的細(xì)胞進(jìn)行感染。由于Nef先前已被證明可以下調(diào)幾種參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)的功能并破壞被認(rèn)為可以驅(qū)動細(xì)胞遷移的過程，因此MGH團(tuán)隊詳細(xì)研究了Nef和其他HIV蛋白質(zhì)如何對其運動產(chǎn)生影響。感染的T細(xì)胞。

他們在人類免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵元素 - 能夠感染艾滋病毒的唯一動物模型 - 的小鼠中進(jìn)行的實驗支持了先前的研究結(jié)果，即Nef通過破壞稱為肌動蛋白的蛋白質(zhì)的組裝和分解來減少受感染細(xì)胞的遷移。細(xì)絲。肌動蛋白絲支持細(xì)胞的形狀并使它們能夠通過在一側(cè)推出外膜而在另一端收回膜而移動。Nef的這種功能是通過“疏水補丁” - 一組在蛋白質(zhì)表面緊密間隔的防水氨基酸 - 與一組細(xì)胞蛋白質(zhì)(包括一種叫做PAK2的酶)的相互作用來實現(xiàn)的。

在雌性小鼠陰道接種兩種HIV后的第一周 - 一種具有突變形式的Nef，其中疏水性斑塊被破壞，一種未突變的菌株 - Nef突變株變?yōu)轱@性，暗示T細(xì)胞被感染與那種未突變的菌株相比，該菌株的感染傳播速度更快。但隨著時間的推移，突變株消失，未突變的HIV株變得顯性，與抗HIV細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的活性增加相一致。作者還發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞研究中未發(fā)現(xiàn)疏水性貼片對Nef未突變形式所賦予的病毒存活的益處，這表明它是針對活體動物中存在的免疫系統(tǒng)壓力而發(fā)展的。

“我們知道Nef的其他功能似乎主要是為了幫助HIV逃避免疫反應(yīng)而進(jìn)化，因此有必要對肌動蛋白細(xì)胞骨架的破壞起到類似的作用，”Mempel說，他是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授。學(xué)校。“事實上，這只出現(xiàn)在活體動物身上，這清楚地表明病毒的重要生物學(xué)特性在傳統(tǒng)上用于研究艾滋病病毒的細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中并不明顯。這意味著仍然有很多關(guān)于艾滋病病毒可以做什么以及它的作用的發(fā)現(xiàn)。重要的是，如果有可能針對Nef破壞細(xì)胞骨架的能力，我們可能會增加HIV對抗病毒治療策略的敏感性，例如接種疫苗或廣泛中和抗體。“

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