Scripps Research的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一組罕見的自身免疫性疾病的分子原因，其中免疫系統(tǒng)攻擊人體自身的健康細(xì)胞。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)于12月18日在Nature Communications上發(fā)表，它提高了人們對(duì)蛋白質(zhì)在幾種自身免疫性疾病中的作用的認(rèn)識(shí)，包括Singleton-Merten綜合征(SMS)，Aicardi-Goutières綜合征，家族性凍瘡狼瘡，蛋白酶體相關(guān)的自身炎癥綜合征以及許多其他涉及不當(dāng)?shù)淖陨砻庖咝约膊　?Scripps Research佛羅里達(dá)校區(qū)分子醫(yī)學(xué)系教授兼聯(lián)合主席Patrick Griffin博士說，他對(duì)干擾素有一定的刺激作用。

干擾素是我們防治病原體前線的關(guān)鍵組成部分。干擾素之所以得名，是因?yàn)樗_實(shí)干擾了病毒復(fù)制自身的能力。免疫系統(tǒng)依賴于稱為RIG-I的基因，維基酸誘導(dǎo)基因-I的縮寫，用于在遇到某些病毒標(biāo)記時(shí)發(fā)出干擾素的信號(hào)。RIG-I必須確定這些標(biāo)記是外來的還是來自它自己的身體?？茖W(xué)家們精確地證明了分子校對(duì)系統(tǒng)中的錯(cuò)誤如何導(dǎo)致混亂并產(chǎn)生失控的干擾素信號(hào)，從而引發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)展。

“我們發(fā)現(xiàn)的RIG-I介導(dǎo)的RNA校對(duì)的這種失調(diào)的分子機(jī)制可能有助于我們理解和治療SMS和其他自身免疫性疾病，”博士助理杰杰博士說，他是該研究的第一作者和共同作者。

美國國立衛(wèi)生研究院估計(jì)有超過2000萬美國人患有自身免疫性疾病。它們包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，炎癥性腸病，多發(fā)性硬化癥，狼瘡，1型糖尿病以及其他許多疾病。對(duì)于這種疾病，很少有安全有效的治療方法，主要是因?yàn)閷?duì)它們?nèi)绾萎a(chǎn)生和持續(xù)的了解很少。

這對(duì)于SMS來說是如此，這種情況非常罕見，只有少數(shù)病例在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有所描述。患者在兒童早期開始出現(xiàn)嚴(yán)重的骨骼，心臟，肌肉和皮膚問題，這主要是由于過度活躍的免疫系統(tǒng)引起的慢性炎癥?？茖W(xué)家的目的是了解兩個(gè)與SMS相關(guān)的RIG-I突變?nèi)绾巫罱K觸發(fā)自身免疫。

大多數(shù)病毒都有由核糖核酸或RNA組成的基因，這是一種密切的DNA化學(xué)表親。RIG-I作為病毒RNA的早期預(yù)警檢測(cè)器，能夠觸發(fā)廣泛的抗病毒免疫反應(yīng)，包括干擾素釋放。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)RIG-I突變導(dǎo)致傳感器蛋白即使遇到非病毒的“自身”RNA也會(huì)激活。該研究的目的是發(fā)現(xiàn)這種情況的分子細(xì)節(jié)。

RIG-I是一種具有柔性元素的大蛋白質(zhì)，因此很難用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行研究。但格里芬已經(jīng)幫助開創(chuàng)了一種名為氫 - 氘交換質(zhì)譜(HDX-MS)的先進(jìn)技術(shù)，該技術(shù)使科學(xué)家能夠分析這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)。對(duì)于這項(xiàng)研究，他和他的團(tuán)隊(duì)將HDX-MS應(yīng)用于正常和突變的RIG-I，并且基本上解決了這些突變?nèi)绾螌?dǎo)致自我和病毒RNA之間的區(qū)分失敗的謎團(tuán)。

科學(xué)家已經(jīng)知道RIG-I有一個(gè)特定的部分，它主要覆蓋和隱藏。當(dāng)RIG-I遇到并識(shí)別病毒RNA時(shí)，該片段應(yīng)該短暫地開放，因此可用于結(jié)合另一種稱為MAVS的蛋白質(zhì)，這是一種觸發(fā)免疫反應(yīng)的事件。Griffin及其同事發(fā)現(xiàn)，兩種短鏈接的突變，以微妙的不同方式，導(dǎo)致RIG-I的這一關(guān)鍵部分被卡住 - 使其更有可能與MAVS結(jié)合并引發(fā)免疫反應(yīng)。

科學(xué)家現(xiàn)在正在利用他們的數(shù)據(jù)試圖尋找一種靶向突變體RIG-I的方法，以阻止其對(duì)MAVS的不適當(dāng)信號(hào)，從而減輕其引起的自身免疫。

Griffin說，這種對(duì)RIG-I功能障礙的新的詳細(xì)了解不僅可以提供對(duì)更常見的自身免疫性疾病起源的見解，它還闡明了RIG-I如何正常檢測(cè)病毒，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的抗病毒藥物。