神經(jīng)科學(xué)家Barbara Bendlin研究阿爾茨海默病的發(fā)展。當(dāng)她回家時(shí)，她試圖將她的工作留在實(shí)驗(yàn)室里。但是最近的一項(xiàng)研究項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入了她的個(gè)人生活：她現(xiàn)在更加重視睡眠。

本德林在威斯康星大學(xué)麥迪遜分校工作，該大學(xué)是威斯康星州阿爾茨海默氏癥預(yù)防登記處的所在地，這項(xiàng)研究對(duì)1500多名年齡在40到65歲之間的人進(jìn)行了報(bào)名。登記處的成員在自愿時(shí)沒(méi)有癡呆癥的癥狀，但超過(guò)70%的人有阿爾茨海默病的家族史。

自2001年以來(lái)，參與者已經(jīng)定期檢查記憶喪失和其他疾病跡象，例如淀粉樣蛋白β的存在，這是一種蛋白質(zhì)片段，可以聚集成大腦中的粘性斑塊。這些斑塊是阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志，阿爾茨海默氏癥是最常見(jiàn)的癡呆癥。

每個(gè)人還填寫了關(guān)于他們生活的冗長(zhǎng)調(diào)查問(wèn)卷，希望有一天信息能夠提供疾病的線索。在詢問(wèn)中：你有多累?

睡眠問(wèn)題的一些答案令人大開眼界。Bendlin和她的同事確定了98名來(lái)自登記處的人記錄了他們的睡眠質(zhì)量并進(jìn)行了腦部掃描。研究人員在2015年的“衰老神經(jīng)生物學(xué)”雜志上報(bào)告說(shuō)，那些睡眠不好的人 - 通過(guò)白天疲倦的事情衡量 - 往往會(huì)在大腦成像中看到更多的A-beta斑塊。

Bendlin團(tuán)隊(duì)去年在神經(jīng)病學(xué)雜志上報(bào)告說(shuō)，在 101名愿意接受脊髓穿刺的人群中，睡眠不佳與脊髓液中阿爾茨海默氏癥的生物學(xué)標(biāo)記有關(guān)。這些標(biāo)記包括一些與A-β斑塊相關(guān)的標(biāo)記，以及炎癥和蛋白質(zhì)tau，它們?cè)诎柎暮Ｄ习Y患者的大腦中出現(xiàn)較高水平。

本德林的研究是一個(gè)適度但不斷增長(zhǎng)的研究的一部分，表明睡眠不足的大腦可能更容易患阿爾茨海默病。在動(dòng)物研究中，在睡眠期間，形成斑塊的A-β水平下降。其他研究表明，一個(gè)打瞌睡的大腦運(yùn)行“清潔周期”，以消除當(dāng)天的代謝碎片 - 特別是A-beta - 這一行動(dòng)可以預(yù)防疾病。即使是一個(gè)不眠之夜似乎也留下了過(guò)多的麻煩的蛋白質(zhì)片段(SN Online：7/10/17)。

但是，雖然這項(xiàng)新研究引人注目，但仍有很多差距。目前尚無(wú)足夠的證據(jù)可以了解睡眠可能對(duì)疾病產(chǎn)生影響的程度，研究結(jié)果并不一致。

2017年的分析綜合了27項(xiàng)研究的結(jié)果，這些研究著眼于睡眠和認(rèn)知問(wèn)題之間的關(guān)系，包括阿爾茨海默氏癥。研究人員去年在睡眠中報(bào)告說(shuō)，總體而言，睡眠不足的人比這些患者的風(fēng)險(xiǎn)高出68%。也就是說(shuō)，大多數(shù)研究都有雞與蛋的問(wèn)題。眾所周知，阿爾茨海默氏癥導(dǎo)致睡眠困難。如果阿爾茨海默氏癥都會(huì)影響睡眠并受到影響，那么它是否會(huì)首先出現(xiàn)?

目前，因果箭頭的方向和強(qiáng)度仍不清楚。但大約三分之一的美國(guó)成年人被認(rèn)為睡眠不足(每晚睡眠時(shí)間少于7小時(shí))，預(yù)計(jì)到2050年阿爾茨海默氏癥將導(dǎo)致近1400萬(wàn)美國(guó)成年人(今天有570萬(wàn)人感染此病)。該研究有可能產(chǎn)生重大影響。

夢(mèng)想織布工

如果科學(xué)家能夠更好地掌握睡眠本身，那么理解睡眠剝奪會(huì)更容易。大腦似乎使用睡眠來(lái)鞏固和處理記憶(SN：6/11/16，第15頁(yè))并記錄當(dāng)天的思想。但這不可能全部。即使是最簡(jiǎn)單的動(dòng)物也需要睡覺(jué)。蒼蠅和蠕蟲睡覺(jué)。

但是哺乳動(dòng)物似乎特別依賴于睡眠 - 即使有些像大象和長(zhǎng)頸鹿一樣，也幾乎沒(méi)有點(diǎn)頭(SN：4/1/17，第10頁(yè))。如果大鼠被迫保持清醒，它們會(huì)在大約一個(gè)月內(nèi)死亡，有時(shí)會(huì)在幾天內(nèi)死亡。

華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家David Holtzman說(shuō)，老鼠的身體和大腦在醒著時(shí)會(huì)發(fā)生變化。在一個(gè)具有里程碑意義的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)動(dòng)物的大腦通常開始清除A-β時(shí)，Holtzman正在玩老鼠的睡眠。Holtzman說(shuō)，與休息良好的小鼠相比，睡眠不足的動(dòng)物在約一個(gè)月內(nèi)發(fā)展的淀粉樣斑塊數(shù)量增加了兩倍多。

他認(rèn)為阿爾茨海默病是一種垃圾收集問(wèn)題。由于神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)元負(fù)責(zé)生意，他們往往會(huì)把垃圾放在身邊。他們?nèi)拥袅薃-β，它是一種較大蛋白質(zhì)的剩余殘留物，被認(rèn)為在發(fā)育中的大腦中形成了神經(jīng)元之間的聯(lián)系，但它們?cè)诔扇酥械淖饔萌栽谘芯恐?。身體通常會(huì)清除A-beta。

但有時(shí)候，特別是在睡覺(jué)時(shí)作弊時(shí)，根據(jù)發(fā)展中的共識(shí)，大腦沒(méi)有機(jī)會(huì)清除神經(jīng)元產(chǎn)生的所有A-β。A-beta開始聚集在大腦細(xì)胞之間的小縫隙中，就像排水溝中的垃圾一樣。如果A-β堆積太多，它會(huì)積聚成斑塊，這些斑塊被認(rèn)為最終導(dǎo)致其他問(wèn)題，如炎癥和tau的積聚，這似乎會(huì)破壞神經(jīng)元并導(dǎo)致阿爾茨海默病。

大約十年前，Holtzman想知道，當(dāng)老鼠吃，運(yùn)動(dòng)，睡覺(jué)以及老鼠做的事情時(shí)，沐浴神經(jīng)元的液體中的A-β水平是否會(huì)波動(dòng)。這似乎是一個(gè)普通的問(wèn)題。令Holtzman驚訝的是，時(shí)間很重要 - 很多。當(dāng)動(dòng)物清醒時(shí)A-β水平最高但小鼠睡覺(jué)時(shí)下降(SN：10/24/09，第11頁(yè))。

“我們偶然發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)，”霍爾茨曼說(shuō)。不過(guò)，目前尚不清楚這種差異是與小時(shí)有關(guān)，還是與睡眠有關(guān)。因此Holtzman及其同事設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們使用一種藥物迫使老鼠保持清醒或入睡。果然，無(wú)論時(shí)間如何，腦浴液中的A-β水平隨著睡眠而上升和下降。

深度睡眠與廣泛清醒小鼠的A-beta水平相差約25%。這可能聽(tīng)起來(lái)不是戲劇性的下降，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，“它肯定會(huì)影響[A-β]聚集形成淀粉樣蛋白斑塊的可能性，”Holtzman說(shuō)。

這項(xiàng)研究改變了傳統(tǒng)思維：也許阿爾茨海默氏癥不僅讓人難以入睡。也許中斷的睡眠驅(qū)動(dòng)著阿爾茨海默氏癥的發(fā)展。

該論文于2009年在“ 科學(xué)”雜志上發(fā)表，引發(fā)了大量關(guān)于睡眠和阿爾茨海默氏癥的研究。雖然最初的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)情況惡化，但是較長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)物都處于清醒狀態(tài)，但此后的研究發(fā)現(xiàn)，反過(guò)來(lái)也是如此，至少在蒼蠅和老鼠身上也是如此。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員的帶領(lǐng)下，通過(guò)基因編程的果蠅來(lái)模擬阿爾茨海默病的神經(jīng)損傷，通過(guò)簡(jiǎn)單地迫使蒼蠅進(jìn)入睡眠狀態(tài)來(lái)逆轉(zhuǎn)這種疾病的認(rèn)知問(wèn)題(SN：5/16/15，p。 13)。

來(lái)自德國(guó)和以色列的研究人員在2015年的“ 自然神經(jīng)科學(xué)”雜志上報(bào)道，慢波睡眠 - 在長(zhǎng)時(shí)間貪睡期間占據(jù)大腦的深度睡眠被認(rèn)為與記憶儲(chǔ)存有關(guān) - 在A-β沉積的小鼠中被破壞。他們的大腦。當(dāng)小鼠被給予低劑量的誘導(dǎo)睡眠的藥物時(shí)，動(dòng)物睡得更加健康，并且改善了他們的記憶和導(dǎo)航水迷宮的能力。

灰色很重要

即使在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中進(jìn)行這些研究表明失眠會(huì)加速阿爾茨海默氏癥，研究人員仍然猶豫不決地說(shuō)，人們也是如此。數(shù)據(jù)太少了。人類研究更難，更復(fù)雜。一個(gè)很大的障礙：人類的大腦變化導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥積累數(shù)十年。并且你不能在那些迫使研究的一半志愿者忍受多年睡眠剝奪的人中進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

盡管6月在JAMA Neurology上發(fā)表的一項(xiàng)研究嘗試過(guò)，但是嘮叨的雞蛋問(wèn)題很難解決。來(lái)自明尼蘇達(dá)州羅切斯特的梅奧診所的研究人員檢查了283名年齡大于70歲的人的醫(yī)療記錄。當(dāng)他們參加梅奧診所老齡化研究時(shí)，沒(méi)有患有癡呆癥。在研究開始時(shí)，參與者回答了關(guān)于他們睡眠質(zhì)量的問(wèn)題并接受了腦部掃描以尋找斑塊沉積物。

那些報(bào)告白天過(guò)度嗜睡的人 - 一個(gè)適合睡眠的跡象 - 他們的大腦中有更多的斑塊開始。大約兩年后再次檢查時(shí)，那些同樣的人比那些睡得更好的人顯示出更快的積累。

其他科學(xué)家使用腦部掃描來(lái)測(cè)量一個(gè)不眠之夜后人類大腦中A-β會(huì)發(fā)生什么。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院及其同事的研究人員完成了一項(xiàng)研究，該研究涉及20名健康人，他們?cè)谛菹r(shí)進(jìn)行腦部掃描，然后在被迫保持清醒31小時(shí)后再次進(jìn)行。

馬里蘭州貝塞斯達(dá)國(guó)家藥物濫用研究所負(fù)責(zé)人Nora Volkow領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。她對(duì)睡眠與癡呆癥的潛在聯(lián)系感興趣，因?yàn)槲境砂a的人有大量的睡眠中斷。在這項(xiàng)研究中，研究人員給人們注射了一種可以鎖定在A-β上的化合物，并使其在PET掃描儀下可見(jiàn)。

睡眠剝奪的大腦顯示A-β積累增加，在大腦中經(jīng)常在阿爾茨海默氏癥早期受損的兩個(gè)區(qū)域：丘腦和海馬中高出約5%。其他地區(qū)的積累較少。

研究合著者Ehsan Shokri-Kojori現(xiàn)在在國(guó)家酒精濫用和酒精中毒研究所工作，他說(shuō)：“我感到驚訝的是它確實(shí)如此之大。” “睡眠剝奪一夜的百分之五是遠(yuǎn)非微不足道的。”雖然大腦很可能在睡眠良好的情況下康復(fù)，但問(wèn)題是：當(dāng)睡眠剝奪是一夜又一年，一年又一年的模式時(shí)會(huì)發(fā)生什么?

“確實(shí)強(qiáng)調(diào)睡眠對(duì)于正常的大腦功能是不可或缺的，”Volkow說(shuō)。“我們不得不質(zhì)疑的是，當(dāng)你一直被剝奪睡眠時(shí)會(huì)發(fā)生什么。”這項(xiàng)研究發(fā)表在4月24日的“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上。

像這樣的研究似乎令人著迷，科學(xué)家們?nèi)栽谠噲D解決這些問(wèn)題。考慮一項(xiàng)瑞典和英國(guó)研究人員在5月份在睡眠中發(fā)表的一項(xiàng)研究。他們開始測(cè)量13名志愿者的腦脊液中的A-β水平和神經(jīng)元損傷的標(biāo)志物，睡眠剝奪與否。

第一次測(cè)量發(fā)生在五晚睡眠之后。然后參與者被減少到一個(gè)晚上四個(gè)小時(shí)的睡眠，持續(xù)五個(gè)晚上。四名參與者甚至連續(xù)八天只睡了四個(gè)小時(shí)。良好的睡眠與非常少的睡眠后，測(cè)量結(jié)果沒(méi)有顯示預(yù)期的差異。

“這令人驚訝，”瑞典哥德堡大學(xué)的Henrik Zetterberg說(shuō)。鑒于之前的研究，包括他自己的研究，“我本來(lái)期待改變。”

然而，他指出，研究參與者都是20多歲和30多歲的健康人。他們年輕的大腦可能比中年和老年人更容易應(yīng)對(duì)睡眠剝奪。但這只是一個(gè)假設(shè)。“這表明我們?yōu)槭裁匆鲞M(jìn)一步的研究，”他說(shuō)。

漂洗周期

如果科學(xué)家能夠找到一種解釋不眠之夜如何加劇老年癡呆癥的機(jī)制，問(wèn)題可以得到更好的解答。2013年，科學(xué)家們揭示了一條重要線索。

淋巴系統(tǒng)流過(guò)身體的組織，撿起廢物并將其帶走。所有淋巴管都運(yùn)行到肝臟，身體的回收植物用于每個(gè)器官手術(shù)中使用過(guò)的蛋白質(zhì)。但是淋巴系統(tǒng)并沒(méi)有到達(dá)大腦。

“我發(fā)現(xiàn)它很奇怪，因?yàn)榇竽X是我們最珍貴的器官 - 為什么它應(yīng)該是回收自身蛋白質(zhì)的唯一器官呢?”紐約羅切斯特大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Maiken Nedergaard問(wèn)道。也許，她認(rèn)為，大腦有“隱藏的淋巴系統(tǒng)”。

Nedergaard及其同事決定測(cè)量整個(gè)大腦的腦脊液。當(dāng)小鼠醒著時(shí)，大腦中的液體循環(huán)似乎很少。然后團(tuán)隊(duì)檢查了睡覺(jué)的老鼠。“你拿著老鼠訓(xùn)練他們?cè)陲@微鏡下保持安靜，”Nedergaard說(shuō)。“幾天后老鼠感到很平靜。特別是如果你在白天應(yīng)該睡覺(jué)時(shí)這樣做，而且它們很溫暖，你會(huì)給它們加糖水。他們并不害怕。“

在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，科學(xué)家們?cè)诶鲜蟮念^骨上打了一個(gè)洞，在它上面蓋了一個(gè)蓋子并注射了一種染料來(lái)測(cè)量大腦中的腦脊液。在睡眠期間，腦細(xì)胞之間的空間擴(kuò)大了約60%，并允許更多的液體沖洗，并帶走代謝碎片，包括A-β。

“就像洗碗機(jī)開啟一樣，”Nedergaard說(shuō)。她將這種現(xiàn)象稱為“glymphatic系統(tǒng)”，因?yàn)樗坪跏苌窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞控制，腦細(xì)胞有助于隔離神經(jīng)元并執(zhí)行大腦的大部分日常維護(hù)工作(SN：8/22/15，第18頁(yè))。

腦脊液循環(huán)的類似觀察已在人們中進(jìn)行，但具有較少侵入性的測(cè)量方法。其中一位來(lái)自?shī)W斯陸大學(xué)醫(yī)院的研究人員對(duì)Rikshospitalet的15名患者進(jìn)行了比較，這些患者患有正常壓力性腦積水，這是一種由腦腔內(nèi)腦脊液積聚引起的癡呆，其中有8人沒(méi)有這種情況。

研究人員使用示蹤劑進(jìn)行腦脊液和磁共振成像，以測(cè)量24小時(shí)內(nèi)的血流量。研究人員在2017 年的Brain報(bào)告中稱，在一夜睡眠后，腦脊液立即在健康人群中排出，但在患有癡呆癥的患者中徘徊。

不要打盹，你輸了嗎?

醫(yī)生真正想要回答的核心問(wèn)題是，更好的睡眠是否可以治療甚至預(yù)防老年癡呆癥。為了解決這個(gè)問(wèn)題，本德林和她的威斯康星州同事正在研究睡眠呼吸暫停患者?；加羞@種情況的人在夜間停止呼吸，這會(huì)使他們醒來(lái)并使夜晚昏昏欲睡。稱為CPAP的機(jī)器是持續(xù)氣道正壓的縮寫，用于治療病情。

“一旦人們開始治療，我們可以在大腦中看到什么?CPAP對(duì)阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志物有益嗎?“本德林奇觀。“我認(rèn)為這是一個(gè)很大的問(wèn)題，因?yàn)槠溆绊懯侨绱酥蟆?rdquo;

2015 年神經(jīng)病學(xué)報(bào)告的一項(xiàng)研究提供了一個(gè)認(rèn)為CPAP可能有所幫助的理由。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員使用來(lái)自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃中近2,500人的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，患有睡眠障礙如阻塞性睡眠呼吸暫停癥的人表現(xiàn)出輕微的認(rèn)知問(wèn)題和年輕時(shí)的阿爾茨海默病，而不是那些沒(méi)有的人。但對(duì)于那些使用CPAP的人來(lái)說(shuō)，輕度認(rèn)知問(wèn)題的發(fā)作被推遲了。

“如果我們發(fā)現(xiàn)睡眠問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致大腦淀粉樣蛋白問(wèn)題 - 那么真正說(shuō)的是可能有一個(gè)可以進(jìn)行干預(yù)的窗口，”本德林說(shuō)。而解決方案 - 更多關(guān)注睡眠 - 是一種沒(méi)有副作用的處方。