諾氟沙星合成工藝的比較

1、概述

諾氟沙星又稱氟哌酸，第三代喹諾酮類抗菌藥。具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利

用度高、組織滲透性好及與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，而且對(duì)革蘭氏陰性

桿菌有強(qiáng)殺菌作用。已廣泛應(yīng)用于咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎及尿道炎等的治療。其基本

結(jié)果如下:

OO

F

OH

N

HN

N

分子量：319.34

性狀：類白至淡黃結(jié)晶性粉末

溶解性：易溶于酸、堿溶液，極微溶于水和

醇。

無(wú)臭、味微苦。

2、經(jīng)典合成路線

諾氟沙星的合成發(fā)展至今，已有數(shù)十種合成路線，但有8種經(jīng)典的諾氟沙星的合成路線。

其余的路線都是通過(guò)這8種優(yōu)化衍生而來(lái)的。按其反應(yīng)的最后兩步關(guān)鍵步驟，可以把這8

條路線分為3類：（1）羧基化類，（2）哌嗪化類，（3）成環(huán)類。

2.1羧基化類

該類反應(yīng)的最后一步是生成諾氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙?；趸０雌淦?/p>

始原料可分為以下幾類。

2.1.1以2-氟-5-硝基苯胺為原料

NO

2NO

2

HN

(1)NaNO2

NO

2

NH

Fe，HCl

CL

NH

2

F

(2)CuCl

N

F

NHF

NH

2

EtOCH=C（CO2Et）2

O

F

N

H

O

O

N

F

NH

HN

O

F

O

EtBr

N

O

O

N

F

O

OH

(1)OH-

（2）H+

HN

N

N

N

HN

優(yōu)缺點(diǎn)：原料來(lái)源困難，操作繁瑣，收率也較低。

2.1.2以3-氯-4-氟苯胺為起始原料

F

Cl

CH2COCH2CO2Et

HC（OEt）3

FH

3

CH

2

COOCCOCH

3

200℃

O

F

COCH

3

N

H

O

EtBr

Cl

NH

2

O

FCOCH

3

HN

ClN

N

H

Cl

F

NH

N

HN

N

COCH

3

NaOCl

CH

2

CH

3

CH

2

CH

3

O

FCOOH

NN

CH

2

CH

3

HN

優(yōu)缺點(diǎn)：避免使用了EMME。缺點(diǎn)是有一些副產(chǎn)物，用于合成喹諾酮酸酯收率較低，且質(zhì)量

較差。而且環(huán)合時(shí)需要250-260℃的高溫，能量消耗較大。

2.2哌嗪化類

該類反應(yīng)的最后一步是在苯環(huán)上發(fā)生取代反應(yīng)，哌嗪取代氯原子使苯環(huán)哌嗪化。

2.2.1以3-氯-4氟-苯胺為起始原料

O

F

F

EMME

ClNH

2

O

N

H

O

O

CH

3

CH

3

250℃

150℃

Cl

O

F

O

O

OCH

3

O

O

N

CH

3

EtBr

F

ClN

H

H+/OH_

Cl

O

F

O

OH

HNNH

F

OO

OH

ClN

HN

NN

優(yōu)缺點(diǎn)：。操作簡(jiǎn)單，原料易得，是各廠家經(jīng)常使用的方法。但。反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間

較長(zhǎng)。收率偏低，僅為52%左右。

2.2.1以7-氨基喹啉羧酸為原料

O

FCOOH

NH（CH2CH2Cl）2

O

FCOOH

H

2

NN

CH

2

CH

3

HN

NN

CH

2

CH

3

2.3成環(huán)類

該類反應(yīng)的倒數(shù)第二步的環(huán)合，為關(guān)鍵步驟，但該反應(yīng)只有一種，以2-氯-4-氨基-5-氟-

苯甲酸乙酯為原料，最后經(jīng)PPA環(huán)合而成。

FCOOCH

2

CH

3

FCOOCH

2

CH

3

NH（CH2CH2OH）2

H

2

NCl

HN

NCl

EtNHCH=CHCN

O

FCOOCH

2

CH

3

CN

FCOOH

（1）PPA

（2）H2SO4

N

HN

N

CH

2

CH

3

N

HN

N

CH

2

CH

3

3、工藝改進(jìn)

在這些合成路線中，2.2.1中提到的路線由于原料易得是比較常見的合成方法。但仍存

在比較大的問(wèn)題：（1）環(huán)合時(shí)副產(chǎn)物多；（2）乙基化時(shí)溴乙烷較貴，且有氧烷化副產(chǎn)物產(chǎn)生；

（3）與哌嗪縮合時(shí)會(huì)產(chǎn)生氯哌酸，影響質(zhì)量與產(chǎn)率。

下面是經(jīng)硼螯合物生成諾氟沙星的改進(jìn)工藝。

O

F

O

O

Cl

O

O

O

N

ClN

CH

3F

O

N

H

OAc

O

F

B

O

HN

NH

OAc

CH

3

F

EMME

NH

2

EtBr

Cl

(AcO)

3

B

Cl

OAc

O

F

B

OAc

O

O

F

OO

OH

H+

NN

OH-

HN

NN

該工藝原料仍以3-氯-4氟苯胺，且前三步和最后一步完全可以采用2.2.1中的成熟

工藝，只是在第三步水解產(chǎn)物后再與醋酸、乙酐形成一個(gè)螯合物。實(shí)驗(yàn)證明，這一步的

反應(yīng)很充分，高達(dá)98.2%，并且與哌嗪的縮合也更容易進(jìn)行，從而使總收率達(dá)65%以上。

下面就上述反應(yīng)中各步的工藝改進(jìn)進(jìn)行簡(jiǎn)述。

HN

3.1縮合-環(huán)合反應(yīng)及反環(huán)物的控制

O

F

OCH

3

O

環(huán)合物ClN

H的生產(chǎn)大多采用由氟氯苯胺與EMME在

150℃左右縮合,再在高溫下環(huán)合的合成路線,該路線能避免由原甲酸三乙酯/丙二酸

二乙酯一鍋化路線的邊鏈副產(chǎn)物的產(chǎn)生,但該法存在成環(huán)溫度高,且有反環(huán)物產(chǎn)生的

弊端。該步驟收率能達(dá)95%以上。

Cl

F

OO

O

NH

CH

3

3.1.1反環(huán)物的控制

研究表明反環(huán)物的產(chǎn)生比例與使用溶劑和溶劑的量有關(guān),一般隨溶劑量的增大而

減少。在實(shí)際生產(chǎn)中,普遍選用了高沸點(diǎn)的白油作為溶劑,并通過(guò)滴加縮合物的方式相

對(duì)提高了成環(huán)時(shí)的溶劑倍數(shù),但生產(chǎn)過(guò)程受到溶劑溫度、縮合物溫度、供熱情況、滴

加速度、溶劑的套用次數(shù)等各種因素的影響和制約,而且環(huán)合物如在高溫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)變

黑甚至形成高分子狀副產(chǎn)物,因此如何選擇適合設(shè)備條件的工藝控制點(diǎn)顯得特別重要。

3.1.2環(huán)合溫度的選擇。

環(huán)合溫度高達(dá)250℃以上,給溶劑的選擇造成難度,目前大部分企業(yè)選用白油,但

白油存在溫度降低其粘度增大的特點(diǎn),給環(huán)合物4的溶劑分離和洗脫帶來(lái)相對(duì)難度,

溶劑洗脫不徹底殘留的白油將影響以后反應(yīng)及成品的澄清度。要徹底洗脫白油必須采

用二甲基甲酰胺等非質(zhì)子溶劑。

3.2乙基化試劑的優(yōu)化

由于環(huán)合物存在烯醇式和酮式兩種結(jié)構(gòu)，故進(jìn)行乙基化反應(yīng)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)N-乙基化

和O-乙基化兩種結(jié)果。一般而言，堿性條件有利于烯醇式生成，而酸性條件有利于酮

式生成，基于此原理有相關(guān)報(bào)道表明，如果使用比常規(guī)應(yīng)用的無(wú)水K2CO3。堿性弱的無(wú)

水Na2CO3作為乙基化的脫酸劑，將會(huì)使O-乙基化的生成含量比例大為減少，并且當(dāng)乙

基化溶劑采用二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N一甲基吡咯烷酮，Na2CO3為脫羧劑，溴乙烷

為烷化劑時(shí)，可基本免于O-乙基化的生成，其中選用DMSO和二甲基乙酰胺時(shí)效果最好，

O-乙基化分別僅占總生成收率的1．57％和O．82％。

此外，此外原料藥中的主要雜質(zhì)6一氟一1，4一二氫一7一氧代一(1一哌嗪基)

喹啉，下稱脫羧物，亦源于乙基化反應(yīng)的副產(chǎn)物。

O

FCOOCH

2

CH

3

N

H

OH

F

ClN

H

COOH

OCH

2

CH

3

FCOOCH

2

CH

3

(1)OH-

EtX

Cl

ClN

H

(2)H+

3.3哌嗪化反應(yīng)的優(yōu)化

對(duì)于新的合成工藝，在中間體1一乙基一6一氟一7一氯一1，4一二氫一4

一氧代喹啉—3—羧酸酯生成后制成螯合物，設(shè)備均不要作任何改進(jìn)，即可用于生產(chǎn)，

但收率卻得到很大的提升。硼螯合物雖然增加了硼酸和乙酸酐的消耗，但成本相對(duì)較小，

而同時(shí)卻使生成的中間體更易于粉碎，節(jié)省了一定的人力、物力，更適合于大生產(chǎn)。

但有兩個(gè)問(wèn)題需要注意。（1）螯合物的制備：國(guó)內(nèi)有采用HBF4或BF3.H2O的復(fù)合

物，或硼酸、酸酐來(lái)制備。前者反應(yīng)條件較為溫和，但HBF4的毒性較大、腐蝕性強(qiáng)、

生產(chǎn)上存在設(shè)備腐蝕嚴(yán)重和勞動(dòng)力保護(hù)問(wèn)題。后者原料廉價(jià)易得，產(chǎn)率較高，但反應(yīng)劇

烈，控制不當(dāng)有沖料的危險(xiǎn)。（2）哌嗪化溶劑的選擇：不少專利中用DMSO，但DMSO氣

味惡臭，價(jià)格昂貴。

4、總結(jié)

經(jīng)上面經(jīng)典合成工藝和改進(jìn)工藝的比較，我們可以看到，以3-氯-4氟苯胺為起始

原料，經(jīng)環(huán)合、乙基化、經(jīng)螯合物與哌嗪縮合、水解得到諾氟沙星，此條路線原料簡(jiǎn)單

易得，環(huán)境污染較小，產(chǎn)率較高。但仍存在乙基化試劑的選擇，哌嗪化溶劑的選擇等問(wèn)

題。所以，諾氟沙星合成工藝的優(yōu)化還需要進(jìn)一步的選擇。