重要的含氟醫(yī)藥中間體介紹

2,4-二氯氟苯

2,4-二氯氟苯是合成氟喹諾酮類抗菌藥物的起始原料，目前主要用于合成廣譜抗生素

——環(huán)丙沙星即環(huán)丙氟哌酸。環(huán)丙氟哌酸具有藥效高、耐交叉使用、廣譜抗菌、無(wú)毒副作

用且不需皮試等優(yōu)點(diǎn)，近年發(fā)展迅速，在德國(guó)、美國(guó)、法國(guó)、日本、印度、西班牙等都建

有環(huán)丙氟哌酸生產(chǎn)裝置，產(chǎn)品銷售到40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。然而，作為基礎(chǔ)原料的2,4-二氯

氟苯卻大部分依賴進(jìn)口。國(guó)內(nèi)也有多家生產(chǎn)企業(yè)，總裝置能力約1000噸。作為起始原料，

2,4-二氯氟苯消耗量約為環(huán)丙氟哌酸的3～5倍。隨著國(guó)內(nèi)外環(huán)丙氟哌酸生產(chǎn)裝置的增加及

擴(kuò)大，可以預(yù)計(jì)2,4-二氯氟苯的市場(chǎng)需求較大，發(fā)展前景廣闊。工業(yè)上目前普遍采用

3-氯-4氟-硝基苯氯化制備2,4-二氯氟苯，也可以2,4-二硝基氟化苯為原料經(jīng)氟化生成

2,4-二硝基氟苯，然后氯化取代硝基制得2,4-二氯氟苯。另外，還可以二氯苯為起始原料，

用混合二氯苯亦可用鄰二氯苯，經(jīng)硝化、氟化、氯化制得2,4-二氯氟苯；此方法采用搪瓷

釜，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作安全可靠、三廢少、產(chǎn)品純度高。反應(yīng)中間產(chǎn)物3-氯-4-氟硝基苯又是

醫(yī)藥、農(nóng)藥的中間體，若以混合二氯苯為起始原料只需將氯苯蒸餾后的產(chǎn)物直接用于生產(chǎn)，

為混合二氯苯的綜合利用找到了出路。此方法是工業(yè)化生產(chǎn)較為合適的方法，但尚須改進(jìn)

工藝，提高收率，逐步完善。

3-氯-4-氟苯胺（氟氯苯胺）

3-氯-4-氟苯胺近年發(fā)展十分迅速，這主要是因?yàn)樯鲜兰o(jì)80年代國(guó)外以3-氯-4-氟苯胺為

基礎(chǔ)原料，成功開(kāi)發(fā)出新一代氟喹諾酮類抗菌素——氟哌酸。氟哌酸因抗菌能力強(qiáng)、適應(yīng)

范圍廣、副作用小、療效顯著而得到快速發(fā)展，品種增加到幾十種，成為廣受歡迎的強(qiáng)效

廣譜抗菌消炎藥。另外，3-氯-4-氟苯胺也是合成氟農(nóng)藥除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、殺菌劑

等的重要中間體。國(guó)內(nèi)3-氯-4-氟苯胺生產(chǎn)能力約為1000噸，產(chǎn)量?jī)H幾百噸，且產(chǎn)品質(zhì)量

欠佳，不能滿足國(guó)內(nèi)尤其是制藥業(yè)的需求。由于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小，產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量不

能滿足需求，特別是高質(zhì)量醫(yī)藥級(jí)產(chǎn)品遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求，因此部分依靠進(jìn)口，

而3-氯-4-氟苯胺在國(guó)際市場(chǎng)上也十分緊俏。3-氯-4-氟苯胺的制備是以對(duì)硝基氯苯為

原料，經(jīng)氯化得3,4-二氯硝基苯后再氟化，以-F取代-Cl。此外，還可以氟苯、硝基苯、

對(duì)硝基苯胺、鄰二氯苯為原料經(jīng)硝化、氟化、氯化、還原制備3-氯-4-氟苯胺。因原料不同

其合成路線有所差異，制備工藝難度及成本也有較大差距?？紤]到國(guó)內(nèi)對(duì)硝基氯苯生產(chǎn)能

力大，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良，所以，以其為原料生產(chǎn)3-氯-4-氟苯胺具有原料成本低、易于獲取、

工藝成熟、成本低等優(yōu)勢(shì)，是目前國(guó)內(nèi)最主要的生產(chǎn)方法，也是首選方法。以鄰二氯苯為

起始原料的工藝流程簡(jiǎn)單、副產(chǎn)物少、產(chǎn)品收率高、工藝技術(shù)較為成熟，也有具有工業(yè)規(guī)

模的生產(chǎn)裝置，但此法受制于鄰二氯苯的貨源緊張。

2,4-二氟苯胺

2,4-二氟苯胺是合成氟苯水楊酸（又稱二氟尼柳）的關(guān)鍵中間體，是一種療效顯著的消

炎鎮(zhèn)痛藥，由默克公司開(kāi)發(fā)成功。氟苯水楊酸抗炎活性是阿司匹林的4倍，且藥效長(zhǎng)、毒

性低，已在70多個(gè)國(guó)家上市，默克公司是主要銷售商。此外，2,4-二氟苯胺還可用來(lái)制備

氟喹諾酮類抗菌藥多氟啶酸等。2,4-二氟苯胺國(guó)內(nèi)由上海有機(jī)氟材料研究所和阜新化工研

究所研制。2,4-二氟苯胺的合成以1,3-二氟苯、2,4-二氯硝基苯為起始原料，但由于

1,3-二氟苯價(jià)格較貴，工業(yè)上一般采用以2,4-二氯硝基苯氟化還原方法制備2,4-二氟苯胺。

間二氟苯間二氯苯可用來(lái)制備氟苯水楊酸，也可制得抗真菌藥氟康唑。氟康唑療效好、

副作用小，口服后血藥濃度持續(xù)時(shí)間特別長(zhǎng)，有利于在組織內(nèi)發(fā)揮抗真菌作用，在國(guó)

內(nèi)由重慶藥物研究所研制。間二氟苯合成方法以其所用原料不同可分為間苯二胺法、

間硝基苯胺法、2,4-二氯硝基苯法、2,4-二氯苯甲酰氯法、間二硝基苯法等。間氨基三氟

甲苯間氨基三氟甲苯為甲苯類氟化物。它是以間硝基甲苯為原料，經(jīng)還原、氯化、氟

化制得。間氨基三氟甲苯是重要的醫(yī)藥中間體，可以制備一系列含氟藥物如三氟二苯脲（皮

膚殺菌藥）、氟滅酸（非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥）、氟滅酸丁酯（消炎止癢藥）、三氟丙嗪等。

此外，間氨基三氟甲苯也是重要的農(nóng)藥中間體，如用于制備除草劑伏草隆等。

5-氟脲嘧啶

5-氟脲嘧啶是一種含氟雜環(huán)類醫(yī)藥中間體，通常采用縮合環(huán)化、直接氟化等方法制得。

雜環(huán)類化合物由于其自身特性已廣泛用于醫(yī)藥工業(yè)，引入氟原子又使其具有更多的生物活

性，5-氟脲嘧啶具有穩(wěn)定的C-F鍵及更強(qiáng)的酸性，由它可以合成卡莫氟、羥烷基氟脲嘧啶、

二羧酸氟脲嘧啶、去氧氟脲苷等一系列高效低毒抗腫瘤藥物。氟氟為非***類

催眠鎮(zhèn)靜藥，其肌肉松弛作用和抗驚厥作用與利眠寧相似，催眠作用比利眠寧、更強(qiáng)。

其對(duì)短期或長(zhǎng)期失眠癥療效顯著，毒性較小，成癮性較小。氟也是雜環(huán)類氟化物，通

常以氟鹽酸鹽使用，其制備方法是以對(duì)氯苯胺為原料經(jīng)鄰氟苯甲酰氯酮化，氯乙酰氯

?；缓笈c烏洛托品環(huán)合，再與鹽酸二乙氨基氯乙烷縮合成鹽制得氟鹽酸鹽的淡黃

結(jié)晶。