頸動脈斑塊穩(wěn)定性的研究進展

內一科閆文靜

摘要文章概述了頸動脈斑塊形成、發(fā)展和破裂的病理機制，與頸動脈斑塊穩(wěn)定

性有關的因素，診斷的現(xiàn)狀

以及增強斑塊穩(wěn)定性、防止斑塊破裂和減少缺血性卒中發(fā)生的措施。

關鍵詞頸動脈斑塊；缺血性卒中；穩(wěn)定性

ProgressinResearchonStabilityofCarotidPlaque

ABSTRACTThearticlesummarizesthepathologicalmechanismofthe

formation，developmentandruptureofcarotidplaques，therelative

factorsinthestabilityofcarotidplaques，thepresentsituationof

diagnosis，enhancingthestabilityofcarotidplaques，themeasures

inpreventingplaquesfromruptureanddecreasingtheoccurranceof

ischemicstroke．

KEYWORDScarotidplaques_ischemicstroke_stability

近年來，許多學者將目光從頸動脈狹窄導致缺血性卒中轉移到頸動脈斑塊

穩(wěn)定性的不同與缺血性卒中的關系上來。大量研究發(fā)現(xiàn)，如頸動脈斑塊穩(wěn)定，

則單純的輕中度頸動脈狹窄是良性的。穩(wěn)定性頸動脈斑塊不易破裂導致腦缺血

癥狀，而不穩(wěn)定性斑塊即使不引起嚴重狹窄，也會造成不同程度的缺血性卒中

或血管性癡呆。因此，研究頸動脈斑塊穩(wěn)定性的機制，提高診斷水平，對防止

斑塊破裂和預防缺血性卒中的發(fā)生具有重要意義。

1頸動脈斑塊的形成和發(fā)展

1．1頸動脈斑塊的形成

頸動脈斑塊的形成是外界環(huán)境因素和內在的多基因調控異常共同作用的結果。

內皮型NO合酶的錯義突變導致NO減少，血管內皮功能受損，使頸動脈斑塊形成

的易感性增加。同時，在致病因素，如高同型半胱氨酸血癥、C一反應蛋白、氧

化型低密度脂蛋白(OX—LDL)等的作用下，引起頸動脈血管內皮慢性炎癥性損

傷，通透性增加。血漿中增高的LDL通過受損的血管內皮細胞在內皮下沉積并進

行氧化修飾，加之力學因素的參與，進一步損害血管內皮細胞，促使內皮細胞

產生自由基、過度表達黏附分子、趨化因子和活性肽，從而介導單核巨噬細胞

與血管內皮黏附進入動脈壁，并通過其表面的清道夫受體，大量吞噬沉積的OX

—LDL，形成富含泡沫細胞的脂紋。也有學者研究認為，微生物，如肺炎衣原體

也參與了這一進程。

1．2頸動脈斑塊的發(fā)展

頸動脈斑塊的發(fā)展是調控基因，如c—Myb高度表達[1、2]，誘導泡沫細胞分泌

和激活細胞因子，產生復雜的大分子細胞外膠原基質所致。血管內皮下脂質聚

積的增加，逐漸形成表面以膠原成分為主的纖維帽包繞，中心富含膽固醇脂質

核心的頸動脈斑塊。這一過程的最終平衡是由生長因子(多形性第7蛋白酶因子

等)和生長抑制因子(凝血酶原激活物抑制因子[3-5]等)共同決定的。在頸動脈

斑塊的進展中，一方面平滑肌細胞等產生穩(wěn)定斑塊的細胞外膠原基質成分，促

進平滑肌細胞的遷移和增生，膠原連接組織產生增加，這些細胞因子和血管肽

的受體在新生內皮細胞和斑塊平滑肌細胞中的表達明顯增加。凝血酶原在新生

的內膜中活性增加，其受體也在頸動脈斑塊組織中呈現(xiàn)高度表達，上述因素增

加斑塊硬度和纖維帽厚度，促進斑塊的穩(wěn)定。另一方面，由脂質介導的炎癥反

應導致基質成分降解，伴隨脂質的增加，OX—LDL在血管內皮下沉積，引起內皮

損傷和過多的淋巴細胞聚集，刺激炎性細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞分泌大量

的細胞黏附分子和胰島素樣生長因子[6]。在復雜的斑塊組織中過度表達的生長

因子，其活性很低，平滑肌細胞表現(xiàn)為衰老型，各種因子對衰老的平滑肌細胞

的作用是導致細胞凋亡而不是增生，當細胞被迫進人細胞周期，則發(fā)生凋亡而

不是復制。值得注意的是，最近關于頸動脈斑塊穩(wěn)定性的研究基本集中于斑塊

形成、發(fā)展的化學和分子生物學機制、內皮細胞產生的血管活性物質以及化學

成分控制的血管重塑，而對物理因素與頸動脈斑塊的穩(wěn)定性的關系研究較少。

這使我們陷人了誤區(qū)，因為動脈內血液循環(huán)更大程度上是一種力學功能。頸動

脈斑塊破裂導致的缺血性卒中也屬于力學領域。力學研究與化學和分子生物學

研究同樣重要，但遺憾的是還未被廣泛用于評價腦血管功能和疾病。

2影響頸動脈斑塊穩(wěn)定性的因素

2．1內部因素

斑塊不穩(wěn)定的主要因素是纖維帽厚度、纖維帽的炎癥和修復過程、偏心脂質核

心的大小和堅固性。薄的纖維帽通常充滿了富含脂質的泡沫細胞，特別是在偏

心斑塊的肩部，即脂質壞死中心靠近腔面的左右角，炎性細胞容易從這一部位

進入內皮下組織。纖維帽變薄主要與脂質的過度浸潤和所承受的血流切應力增

加有關。富含脂質的泡沫細胞能夠增加斑塊的表面張力，吸引單核細胞向內膜

下遷移，導致炎性細胞聚集。過多的脂質沉積還可通過促進炎性介質分泌來加

劇炎癥反應。活化的巨噬細胞和平滑肌細胞可分泌基質金屬蛋白酶、間質膠原

酶(MMP—1)和明膠酶(MMP-2)，降解纖維帽的主要蛋白連接組織成分即I型膠原

纖維和彈力纖維。在斑塊形成的早期，該酶能促進平滑肌細胞遷移，后期則降

低斑塊的穩(wěn)定性，使纖維帽變薄。參與自身免疫反應的T淋巴細胞、其他炎性介

質和腫瘤壞死因子等可抑制平滑肌細胞膠原基因的表達，促進平滑肌細胞凋

亡，導致泡沫細胞破裂、脂質外溢和軟脂質核心的增大，誘導斑塊內血栓形

成，使斑塊穩(wěn)定性下降。此外，斑塊內有無出血、斑塊表面是否規(guī)則、有無潰

瘍及潰瘍的深度以及斑塊的增長速度均是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。

Schminke等[7]對頸動脈斑塊連續(xù)觀察18個月，發(fā)現(xiàn)在B超檢查中呈顯著低回聲

和表面不規(guī)則或有潰瘍的斑塊增長>20％。斑塊破裂使血液與斑塊脂質核心中組

織因子等致凝物質接觸，激活凝血系統(tǒng)從而形成血栓，臨床表現(xiàn)從無癥狀到缺

血性卒中存在很大的差異性。其病情與斑塊破裂程度即脂質核心是完全暴露或

僅有斑塊表面潰瘍、凝血與紅溶狀態(tài)、有無血管痙攣、血管閉塞程度、閉塞血

管是否再通和側支循環(huán)的建立情況等有關。斑塊表面破裂血管的愈合及新生血

管的出現(xiàn)，是斑塊快速進展的主要原因[8]。

2．2外部因素

在頸動脈斑塊穩(wěn)定性的理論中必須考慮力學因素。在吸煙和膽固醇水平較

高的西方老年男性中，頸動脈顱外段可發(fā)生動脈粥樣硬化形成斑塊，在通過顳

骨巖部的頸動脈段中則根本不形成動脈粥樣硬化。很明顯，動脈壁的張力是形

成斑塊的重要因素，高血壓患者頸動脈斑塊的發(fā)生率較高也可證實了這一點。

但是，也有時張力也是難以解釋的，比如頸動脈斑塊似乎易于發(fā)生在動脈支持

結構較差處、動脈反復彎曲處或動脈擴張?zhí)?頸動脈分叉)。這些位置都存在斑

塊形成的切應力因素，有血流紊亂和切應力改變，而斑塊產生引起的血流紊亂

又進一步刺激了斑塊的生長。切應力改變引起斑塊形成的機制還不清楚，一些

學者認為是脂蛋白易于進人血管壁，一些學者認為是血小板易于沉積到血管

壁。而切應力引起的內皮細胞功能紊亂則是公認的因素。過去認為頸動脈粥樣

硬化與切應力有關，現(xiàn)在則認為與紊亂血流有關的易變切應力才是主要的發(fā)病

因素。血管痙攣、管壁張力增高和血流壓力梯度對斑塊產生切應力，易變切應

力不僅是構成斑塊類型的重要因素，也是斑塊破裂的主要外部因素。易變切應

力越明顯，斑塊中脂質所占的比例也越大。易變切應力導致血管內皮細胞分泌

的黏附分子和趨化因子增加，加重纖維帽的炎性細胞浸潤和膠原降解，從而降

低斑塊的穩(wěn)定性。造影發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂易發(fā)生于偏心狹窄斑塊近心端肩部[9-

11]，該處血流易變切應力最明顯，纖維帽最薄，是炎性細胞聚集處。狹窄程度

輕的斑塊表面鈣化也較輕，膠原基質少，脂質成分多，易發(fā)生破裂，多數(shù)破裂

斑塊的管腔狹窄<50％。纖維帽越厚，受到的血流易變切應力越不明顯，斑塊

越不容易破裂。一般認為，斑塊內脂質核心占斑塊體積的40％以上為軟斑塊。

脂質核心占的成分越大，纖維帽越薄，越易破裂[12,13]。

3頸動脈斑塊穩(wěn)定性診斷的現(xiàn)狀

盡管目前尚未統(tǒng)一頸動脈斑塊穩(wěn)定性的客觀診斷標準，但B型超聲、MRI影像學

檢查對斑塊穩(wěn)定性韻分析取得了長足進展。有些實驗顯示，盡管有些臨床生化

檢查指標，如OX—LDL、白細胞彈性蛋白酶、MMP、CD40配體等與頸動脈斑塊穩(wěn)

定性有關，但目前尚無特異性指標。B型超聲檢查因其無創(chuàng)、簡便易行和可重復

等優(yōu)點，成為頸動脈斑塊診斷的首選影像學檢查方法。高分辨率、多功能超聲

診斷儀的應用，使頸動脈結構更加清晰。因此，B型超聲普遍應用于頸動脈斑塊

形態(tài)學的分析。根據(jù)斑塊回聲的一致性和回聲強度，使B型超聲在診斷頸動脈斑

塊穩(wěn)定性方面有了初步可以參考的指標。有學者認為，B型超聲與聲學密度定量

技術相結合可更好地判斷斑塊的性質。另外，對B型超聲在判斷斑塊的面積、斑

塊表面有無潰瘍、鑒別斑塊為瘤樣或附壁斑塊以及頸動脈管腔的狹窄程度方面

進行了有益的探索。有研究認為，可以根據(jù)超聲結構大致判斷斑塊的穩(wěn)定性，

活動指數(shù)(RI)52時，應積極進行內外科干預治療[14]。Schminke[7]等在B型超

聲的基礎上，利用計算機使用三維功率超聲技術模型對斑塊的穩(wěn)定性進行了探

測。也有學者通過觀察斑塊的體積、斑塊表面的潰瘍深度、不規(guī)則性和纖維帽

的厚度來判斷頸動脈斑塊的穩(wěn)定性[15,16]。但超聲診斷結果與操作者的經驗和

主觀判斷有很大關系[17]。在MRIT1、T2和質子加權像上，陳舊性出血或血

栓、脂質、纖維組織和鈣化有不同的信號，將其結合起來可用于斑塊成分的分

析。高分辨率MRI還可用來精確測量管腔的狹窄程度。Roberts等[18]用動態(tài)對

比增強MRI來判斷斑塊表面新生血管的數(shù)量和大小，從而估計斑塊的穩(wěn)定性并預

測發(fā)生缺血性卒中的可能性。目前還可用腔內超聲和腔內MRI檢查冠狀動脈病

變，但由于頸動脈斑塊可能不穩(wěn)定和有發(fā)生卒中的危險性，所以上述檢查并不

適用于頸動脈斑塊。另外，DSA由于有創(chuàng)、價格昂貴，僅僅用于頸動脈外科手術

前的檢查。

4增強頸動脈斑塊穩(wěn)定性的措施

對頸動脈斑塊引起的管腔輕中度狹窄采取外科手術由于風險較高，目前國內外

學者對此均采取謹慎態(tài)度。在藥物治療方面，任何能夠改善血管內皮功能、促

進斑塊內基質合成增加和降解減少的措施，都能使斑塊的穩(wěn)定性得到增強。

4．1調脂藥物

B型超聲和MRI發(fā)現(xiàn)，他汀類調脂藥物雖然幾乎不改變頸動脈斑塊的大小，但臨

床急性缺血性卒中的發(fā)生率卻明顯下降[19-21]，這主要與斑塊內成分改變，脂

質減少，炎癥反應減輕，內皮功能改善，從而使斑塊的穩(wěn)定性增強有關。在

LDL<2．59mmoFL(100mg／d1)的人中，缺血性卒中的發(fā)病率和惡化率均很

低。他汀類藥物能夠抑制內源性膽固醇的合成，通過受體途徑促進肝臟對LDL的

攝取，升高高密度脂蛋白(HDL)，促進斑塊內膽固醇的逆轉運，減少斑塊內脂質

成分和斑塊內的炎性細胞，抑制單核細胞向內皮的黏附和跨膜遷移，減輕炎癥

反應，使巨噬細胞分泌的MMP減少，防止巨噬細胞引起的基質降解，促進膠原纖

維增生。有炎性標志物，如C-反應蛋白增高的缺血性卒中患者應用這些藥物則

受益更大。有效的藥物治療數(shù)周后即能觀察到內皮功能的改善。他汀類藥物還

能使膽固醇脂轉化成不溶性的單水化膽固醇結晶，從而使脂質核心的硬度增

加。這類藥物對血脂異常者能夠起到預防頸動脈斑塊形成的作用，對已形成的

斑塊則能夠增強其穩(wěn)定性。

4．2抗氧化劑

由于OX-LDL在頸動脈斑塊的形成、發(fā)展中起關鍵作用，因此人們試圖應用抗氧

化劑預防和穩(wěn)定頸動脈斑塊。體外實驗表明，維生素E和丙丁酚等抗氧化劑

[22,23]的應用已獲得成功，這為治療不穩(wěn)定性頸動脈斑塊和預防缺血性卒中展

示了可喜的前景。然而，歐美國家進行的體內實驗卻發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑的臨床療

效不如體外實驗中好。這種不一致可能是患者的個體差異和所選劑量差異引起

的?？寡趸瘎┑淖饔脵C制可能是通過脂蛋白進入內皮細胞并與之結合，清除自

由基，產生抗OX-LDL作用；也可能是保護LDL的表面結構，從而抑制LDL的氧化

修飾，降低泡沫細胞中OX-LDL的含量，從而保護血管內皮細胞。此外，有人發(fā)

現(xiàn)，丙丁酚可使損害部位的巨噬細胞減少，而使平滑肌細胞增加，斑塊中脂質

核心所占比例下降，纖維帽的厚度增加，從而使斑塊的穩(wěn)定性增強。

4．3基因療法

轉基因治療目前主要針對LDL和HDL。將人apoA-I基因經靜脈轉入小鼠體內，可

使斑塊內巨噬細胞數(shù)量和活性降低，且高脂喂養(yǎng)后的斑塊面積是對照組的

l/7[24]。有資料顯示，在頸動脈斑塊的發(fā)生、發(fā)展過程中，無論是在體內還是

在體外c-Myb[25]活性對正常動脈結構內血管平滑肌細胞

的增殖都并不是必需的，但在血管炎性損傷后，c-Myb對血管平滑肌細胞的增殖

過程卻起著極為重要的作用。C-Myb陰性表達使血管平滑肌細胞從Gl到s期的轉

錄活動受阻。如何用藥物調控C-Myb的表達是目前的研究熱點。

5結束語

總之，雖然對頸動脈斑塊發(fā)病機制和斑塊穩(wěn)定性的研究已取得了一些進展，但

缺血性卒中的發(fā)病率仍然很高。如何加強力學因素，尤其是切應力因素方面的

研究；如何比較不同類型缺血性卒中患者頸動脈斑塊性質的異同；如何盡快制

定頸動脈斑塊穩(wěn)定性的統(tǒng)一診斷標準，提高診斷的準確性以及如何篩選增強斑

塊穩(wěn)定性的有效方法仍是今后研究的重要課題。

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