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        從典型病例談女性雄激素增多癥的診治

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        2022年4月18日發(fā)(作者:2020年立春是幾月幾號)

        題論壇SpecialForum 

        巴建明 醫(yī)學博士,解 

        放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任、 

        副教授。現(xiàn)任中華醫(yī)學會骨 

        質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會青年 

        委員、中國老年學會內(nèi)分泌代 

        謝專業(yè)委員會委員,《藥品評 

        價》雜志編委?!?/p>

        24藥品評價20l2年第9卷第25期 

        D 啪 

        從典型病例談女性雄激素 

        增多癥的診治 

        田亞敏 巴建明 

        ’解放軍總醫(yī)院醫(yī)院內(nèi)分泌科 北京航天中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 

        中圖分類號587 1 文獻標識碼A 文章編號1?。叮罚病。玻福埃梗ǎ玻埃薄。玻玻怠埃埃玻础埃怠?/p>

        關(guān)鍵詞雄激素增多癥.女性男性化 腫瘤.睪酮 

        正常女性雄激素75%來自于卵 

        腺腫瘤及卵巢腫瘤在臨床上非常罕 

        巢,25%來自于腎上腺。女性體內(nèi) 見。本文報道2例典型女性男性化、 

        具有生物活性的雄激素包括睪酮 雄激素增多的病例,并結(jié)合文獻, 

        (T)、雙氫睪酮(DHT)等水平升高或 對其診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后 

        活性增強會導(dǎo)致女性雄激素增多 進行討論?!?/p>

        癥。其臨床表現(xiàn)多樣,皮膚的表現(xiàn) 

        多為多毛、皮脂分泌增加或痤瘡。 【病例1】 

        當血中雄激素達一定水平時,則出 1.病史摘要 

        現(xiàn)男性化表現(xiàn),如聲音低沉、房 患者女性,1?。禋q,因外生殖 

        縮小、肌肉增強、喉結(jié)突出、顳部 器畸形12年,血壓升高半年于201?。薄?/p>

        脫發(fā)、增大、閉經(jīng)等表現(xiàn)。一 年8月10日人院。患者自幼膚偏 

        般女性高雄激素血癥最常見病因 黑,嗓音低沉,汗毛重,3歲時 

        是多囊卵巢綜合征(PCOS),約占 發(fā)現(xiàn)肥大。12歲時開始房 

        70%,其他病因包括先天性腎上腺 發(fā)育,唇上出現(xiàn)稀少胡須,至1?。怠?/p>

        皮質(zhì)增生及分泌雄激素的卵巢腫 

        歲時一直無月經(jīng)來潮。入院前查 

        瘤、分泌雄激素的腎上腺腫瘤、庫 染體核型為46,XX。入院后查 

        欣綜合征、卵泡膜細胞增殖癥等, 體:身高138cm,體重36kg。血壓 

        另外可能由藥物如外源性雄激素攝 波動在110~150/80~110mmHg, 

        入過量引起。分泌雄激素的腎上 心率108次/分。雙側(cè)房對稱, 

        專題論壇Special?。疲铮颍酰怼。桑欤椋椤?/p>

        BII期。肥大,約3cm×1.5cm×1cm, 異常。由于體內(nèi)雄激素水平升高,出現(xiàn)女性男性化、 

        深濃密,PⅣ期,有明顯大、小,尿道口開于 

        男性性早熟等表現(xiàn)。CAH系因腎上腺類固醇激素生 

        口前端。實驗室檢查示血常規(guī)、生化指標正 物合成過程中所需的一種或多種代謝酶先天性缺乏導(dǎo) 

        常,甲狀腺功能、生長激素、IGF-1正常;性腺五項 致雄激素合成和分泌增加,腎上腺皮質(zhì)增生。主要表 

        示LH14.63mlU/ml(O.5~76.3mIU/m1),FSH6.42IU/L 現(xiàn)為不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退、女性假兩性畸 

        (1.5~33.4IU/L),P8.64nmol/L(0.48~89.14nmol/L), 

        T3.35nmol/L(0.35~2.6nmol/L),E2221.26pmol/L 

        (48.2~1531.8pmol/L),脫氫表雄酮(DHEAS)164gg/dl 

        (35~430 ̄tg/d1),1?。芬涣u孕酮(17-OHP)3.1?。担睿纾恚臁?/p>

        (0.3~3.34ng/m1)。ACTH、皮質(zhì)醇節(jié)律正常,24h 

        尿游離皮質(zhì)醇、尿兒茶酚胺在正常范圍內(nèi)。臥位醛 

        固酮、腎素、血管緊張素水平不高,立位后無明 

        顯升高,立位ARR比值為23。行GnRH興奮試驗, 

        提示垂體促性腺激素儲備功能尚可。骨齡片示骨 

        骺基本閉合。婦科超聲示卵巢正常,子宮小。腹 

        部CT示右側(cè)腎上腺區(qū)囊實性混合性占位,密度不 

        均,呈不均勻強化。腎上腺MRI示右側(cè)腎上腺區(qū) 

        約11.5cm×7.7cm×7.9cm含脂質(zhì)富血供巨大實性 

        腫塊伴局部壞死,考慮:低度惡性或惡性腫瘤, 

        腎上腺皮質(zhì)腺癌可能性大。臨床診斷為分泌雄激 

        素的腎上腺腫瘤。給予外科手術(shù)治療。腫瘤約 

        12cm×7.5cm×5cm,包膜完整,切開后局部見壞 

        死、出血。病理診斷為腎上腺皮質(zhì)腫瘤。免疫組化 

        示CgA(+),Syn(灶狀+),Ki一67(+<5%),S-1?。埃埃ㄒ唬?/p>

        Vimentin(+),CK(+),inhibin(+),MelanA(+)。術(shù)后 

        第4天復(fù)查T降至0.75nmol/L,術(shù)后第9天TO.86nmol/L, 

        E2133.23pmol/L,DHEAS<15gg/dl,17-OHP0.61ng/ml?!?/p>

        術(shù)后第14天T<0.35nmol/L,E:343.18pmol/L。術(shù)后3 

        個月患者月經(jīng)來潮,汗毛較以前略有減少,身高無明 

        顯改變,腺無進一步發(fā)育。在未服用降壓藥物情況 

        下,血壓恢復(fù)至130~140/90~100mmHg?!?/p>

        2.討論 

        分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤,亦稱男性化腎 

        上腺皮質(zhì)腫瘤,與先天性 腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、 

        女性化腎上腺皮質(zhì)腫瘤共同構(gòu)成腎上腺性征異常綜合 

        征(adrenogenital syndrome)。此類患者女性較男性多 

        見,染體核型和性腺正常或基本正常,臨床主要表 

        現(xiàn)有高血壓、電解質(zhì)紊亂、外生殖器形態(tài)和性腺功能 

        形。臨床上2 1?。啊疽涣u化酶缺乏癥最為常見,約占CAH總 

        數(shù)的80%~90%…,其次為11-9羥化酶的缺乏,17?。啊疽涣u 

        化酶的缺乏則十分少見。2 1?。啊荆u化酶缺乏癥包括單純 

        男性化型、失鹽型及遲發(fā)型。單純男性化型嬰兒期即 

        可出現(xiàn)明顯性早熟,女嬰有肥大、融合等?!?/p>

        失鹽型除男性化表現(xiàn)外,另外還有低血鈉、高血鉀及 

        代謝性酸中毒、低血糖癥狀。遲發(fā)型是2let一羥化酶輕 

        微缺乏所致?;颊咴缙诎l(fā)育正常,女性患者青春期后 

        逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。男性患者表現(xiàn)為性早熟、身高 

        增長加速、骨齡超前等。成年女性有月經(jīng)不規(guī)律、不 

        孕等癥狀。腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺增生。必要時可行 

        ACTH興奮試驗或地塞米松抑制試驗明確診斷?!?/p>

        男性化的腎上腺皮質(zhì)腫瘤很罕見。主要包括腎上 

        腺皮質(zhì)腺瘤和腎上腺皮質(zhì)癌。已報道的50例患者中, 

        絕大多數(shù)是女性。青春期前發(fā)病的女性患者,首發(fā)癥 

        狀多為陰、腋毛叢生和肥大,而無融合,骨 

        齡提前;至青春期尚無房發(fā)育,閉經(jīng);聲音低沉、 

        素沉著、皮膚痤瘡等。成年女性發(fā)病多在30~40 

        歲,也見于絕經(jīng)女性。多毛癥表現(xiàn)明顯。顏面、四 

        肢、軀干部毛發(fā)分布密集,呈男性分布?!?/p>

        肥大出現(xiàn)在80%的病例中。腫瘤可以產(chǎn)生某些或全 

        部腎上腺皮質(zhì)類固醇。雄激素的升高包括DHEAS、 

        DHEA、羥基雄烯二酮(OHA)、雄烯---N和T升高, 

        DHEA常常>800gg/dl。偶見僅分泌T的腫瘤。促性腺 

        激素水平往往不被抑制。與CAH ̄N反,男性化腎上 

        腺腫瘤患者血DHEAS及尿17-酮類固醇(17.KS)不能被 

        地塞米松抑制,呈自主分泌而不依賴于ACTH,且血 

        清電解質(zhì)往往正常,醛固酮和皮質(zhì)醇的分泌也基本 

        正常。腫瘤大小不一,CT或MRI檢查有助于發(fā)現(xiàn)腫 

        瘤。CT檢查腎上腺腺瘤呈與腎上腺側(cè)支相連或位于 

        兩側(cè)支之間的孤立性腫塊,邊界清楚。腎上腺皮質(zhì)癌 

        病變呈類圓形、分葉狀或不規(guī)則形,發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已較 

        大,中央可有壞死和出血,可見散在結(jié)節(jié)狀鈣化?!?/p>

        2o12年第9卷第25期藥品評價25 

        題論壇Special?。疲铮颍酰怼?/p>

        MRI檢查腎上腺腺瘤多數(shù)呈類似肝實質(zhì)的等信號。腎 聲偏實,左卵巢略小,回聲偏實。腎上腺CT未見明 

        上腺皮質(zhì)癌病變呈低于肝實質(zhì)的低信號。多數(shù)需經(jīng)外 顯異常。懷疑“不典型腎上腺皮質(zhì)增生,21?。茫阋涣u化酶 

        科手術(shù)治療,預(yù)后良好?。省1纠颊哐澹陨?,骨 缺乏”,來我院行進一步檢查及治療?;颊咦云鸩 ?/p>

        骺閉合,查體示外生殖器畸形,腹部超聲及MRI均示 以來膚逐漸加深,變聲、胡須生長,近3年痤瘡明 

        腎上腺區(qū)巨大占位,結(jié)合其DHEA、17-OHP、腎素、 

        顯。個人史:吸煙10余年,每日20~3O支。自幼生長 

        醛固酮、皮質(zhì)醇、ACTH及尿兒茶酚胺等激素均在正 發(fā)育與同齡人無明顯差異。月經(jīng)生育史:15歲月經(jīng)初 

        常范圍內(nèi),排除了CAH、庫欣綜合征等,診斷為分 潮,10余年前出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則,周期約10天,閉經(jīng)3 

        泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤。關(guān)于腫瘤良、惡性的鑒 

        別往往比較困難。目前國際上普遍接受的是Weiss評 

        估系統(tǒng),包括:①Furhaman核極數(shù)為Ⅲ~Ⅳ級。② 

        核分裂相>5個/50HPF。③具有非典型核分裂相。④ 

        透明細胞占整個腫瘤比例≤25%。⑤透明細胞彌漫分 

        布>30%。⑥壞死。⑦侵犯靜脈。⑧出血。⑨侵犯包 

        膜。以上每條組織學特征為1分,≥3分者提示惡性腫 

        瘤,<2分者尚屬良性,其中②、③、⑦僅見于腎上腺 

        皮質(zhì)癌,因此,Weiss將這三條標準作為惡性腎上腺 

        皮質(zhì)腫瘤最主要的組織學特征 。診斷一旦確立, 

        盡早手術(shù)切除腫瘤。國外報道?。玻玻道?。腎上腺腫瘤患 

        者,>85%腫瘤是良性的,腹腔鏡下腎上腺切除是治 

        療腎上腺腫瘤的主要手段。惡性者手術(shù)后需輔助放療 

        或化療。如有多處轉(zhuǎn)移、無手術(shù)指征時,可采用米托 

        坦 】

        、酮康唑、O,P’DDD等試驗性治療,這些藥物能 

        抑制類固醇的過度產(chǎn)生,可在一定程度上改善臨床表 

        現(xiàn),但不能提高患者的存活時間?!?/p>

        l病例2】 

        1.病史摘要 

        患者女性,42歲,農(nóng)民。主因月經(jīng)不規(guī)律1?。啊?/p>

        佘年,面變黑、變聲、閉經(jīng)3年余入院?;颊撸保百堋?/p>

        年來月經(jīng)不規(guī)律,曾在當?shù)蒯t(yī)院行3次刮宮術(shù),癥狀 

        無改善。3年多前因“閉經(jīng)”在當?shù)蒯t(yī)院查T3.7nmol/L 

        (<0.35~2.6nmol/L),E286.52pg/mL,FSH7.78mlU/L, 

        LH6.34mlU/mL,PRL8.84ng/mL。先后給予黃體 

        酮、達因一35等治療,閉經(jīng)無改善。并逐漸出現(xiàn)膚 

        變深、聲音變粗、胡須生長。2月余前當?shù)蒯t(yī)院 

        復(fù)查T41.45nmol/L,E2272pmol/L,FSH3.38mlU/L, 

        LH2.7mlU/ml,PROG2.08nmol/L,PRL98.84mIU/L?!?/p>

        婦科超聲示子宮體積正常大小,右卵巢大小正常,回 

        26藥品評價2o12年第9卷第25期 

        年余,至今未育。無類似家族史。入院前檢查:染 

        體核型:46,XX。住院期間多次查婦科超聲未見異 

        常,腎上腺CT、垂體MRI未見異常。入院查體:血壓 

        125/74mmHg,BMI25.9kg/m ,膚偏黑,以暴露和 

        摩擦部位為著,顏面、前胸、后背散在痤瘡,唇毛增 

        多,兩側(cè)房對稱,BV期,深,PW期,呈男 

        性分布,肥大,約0.7cm?。亍。埃担悖怼粒埃担悖恚亍?/p>

        沉著,口、尿道口均可見,雙側(cè)附件未捫及包 

        塊。入院查血、尿、便常規(guī)、血生化、腫瘤標記物及 

        甲狀腺功能正常,ACTH、皮質(zhì)醇節(jié)律正常,24h尿游 

        離皮質(zhì)醇、尿兒茶酚胺在正常范圍內(nèi)。T36.06nmol/L, 

        E2333.85pmol/L,FSH3.3mlU/L,LH1.54mIU/L, 

        PROG<0.48nmol/L,PRL4.33mlU/L,DHEA101gg/dl, 

        17一OHP0.611ng/ml。甲狀腺超聲示右葉低回聲結(jié)節(jié)?!?/p>

        經(jīng)婦科超聲示子宮前位、大小形態(tài)如常,官腔內(nèi) 

        未見異常回聲,雙卵巢可見,雙附件區(qū)未見異常?!?/p>

        盆腔CT示子宮體積明顯增大,子宮底偏右向外突出 

        結(jié)節(jié),考慮子宮肌瘤可能性大。雙側(cè)腎上腺CT未見 

        異常。PET-CT檢查示子宮體積明顯增大,未見異常 

        代謝,余軀干及腦部未見明顯異常代謝。結(jié)合病例 

        特點,臨床初步診斷為分泌雄激素的卵巢腫瘤。雙 

        側(cè)卵巢活檢病理診斷為右側(cè)卵巢類固醇細胞瘤,后 

        行腹腔鏡右側(cè)附件切除術(shù)治療,病理示右側(cè)卵巢類 

        固醇類腫瘤,形態(tài)符合leydig ̄胞瘤,腫瘤大小約 

        0.7cm?。亍。埃罚悖怼粒埃担悖?,免疫組化染顯示腫瘤細 

        胞:CgA(一),Syn(弱+),CD56(+),CD99(+),Melan— 

        A(局部+),CK(.),inhibin(+)。行右側(cè)附件切除術(shù) 

        后第4天復(fù)查示睪N<o.35nmol/L,E2<43.6pmol/L, 

        FSH6.54mlU/L,LH3.75mlU/L。術(shù)后1個月患者月經(jīng)來潮。 

        2.討論 

        本例患者術(shù)前有典型的男性化癥狀和體征,高 

        雄激素血癥,腎上腺CT檢查正常,尿17一酮類固醇正 性表現(xiàn)為多毛癥、肥大、月經(jīng)減少或閉經(jīng)、 

        常,術(shù)后雄激素迅速下降,恢復(fù)正常,說明卵巢腫瘤 房萎縮。本例患者多次復(fù)查血睪酮水平異常升高, 

        是其高雄激素血癥的來源。 

        男性化表現(xiàn)明顯,查體示外生殖器畸形,婦科超 

        般卵巢雄激素來源的病因中最常見的是多囊 聲、腎上J] ̄CT、盆腔CT及PET-CT檢查均未示異常?!?/p>

        卵巢綜合征(pcos)。PCOS為女性最常見的以雄激素 結(jié)合其LH、FSH、DHEA、17一羥孕酮、醛固酮、皮 

        水平升高及持續(xù)無排卵或排卵障礙為特征的疾病。一 

        質(zhì)醇、尿兒茶酚胺等激素均在正常范圍內(nèi),排除了 

        般常見于青年女性。臨床表現(xiàn)主要為高雄激素癥狀 

        包括痤瘡、多毛、黑棘皮病及月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等。 

        部分患者還有肥胖、胰島素抵抗表現(xiàn)。實驗室檢查睪 

        酮高,但很少高于正常值高限的3倍以上,一般LH/ 

        FSH>2~3,典型病例B超示卵巢增大,可見數(shù)十個 

        囊性卵泡。病理表現(xiàn)為卵巢對稱性增大,多為正常的 

        2~5倍,被膜增厚,內(nèi)有多個囊腔。該患者男性化及 

        月經(jīng)紊亂表現(xiàn)明顯,血睪酮水平異常升高,但患者 

        LH、FSH均在正常水平低限,且比值<1,婦科超聲 

        示雙側(cè)卵巢大小正常,未見異常卵泡回聲,腎上腺 

        CT正常,臨床上無PCOS、CAH及庫欣綜合征等診斷 

        依據(jù),故需考慮產(chǎn)生雄激素的其他卵巢病變?!?/p>

        產(chǎn)生雄激素的卵巢腫瘤臨床比較少見。最常 

        見的是性索間質(zhì)腫瘤向男性分化形成的支持一間質(zhì) 

        細胞瘤(sertoli-leydig?。悖澹欤臁。簦酰恚铮颍螅?,約占卵巢腫瘤的 

        0.2%~0.5%。其次是門細胞瘤、脂質(zhì)細胞瘤和不常 

        見的顆?!。鹋菽ぜ毎觥B殉餐该骷毎┊a(chǎn)生雄激 

        素非常罕見。卵巢支持一問質(zhì)細胞瘤好發(fā)于20~40歲 

        女性,根據(jù)組織結(jié)構(gòu)差異分為卵巢支持細胞瘤(sertoli 

        cell?。簦酰恚铮颉。铮妫簦瑁濉。铮觯幔颍栙|(zhì)細胞瘤(1eydig?。悖澹欤臁。簦酰恚铮颉?/p>

        of?。簦瑁濉。铮觯幔颍┖椭С忠婚g質(zhì)細胞瘤。卵巢支持細胞瘤 

        90%以上為單側(cè)性。最小僅lcm,大的可達28cm,一 

        般平均在10cm以下,其外形仍保持卵巢原有形態(tài)?!?/p>

        腫瘤大時在腹部可捫及包塊。一般會借助盆腔或經(jīng) 

        超聲初篩 】,盆腔CT、MRl檢查也常用于診斷?!?/p>

        雙側(cè)卵巢靜脈、腎上腺靜脈取血可協(xié)助發(fā)現(xiàn)隱匿腫 

        瘤病灶 ’ 。對排除其他高雄激素血癥病因的患者, 

        可行腹腔鏡探查或卵巢活檢 】。本例患者具有間質(zhì)細 

        胞腫瘤的特征。卵巢間質(zhì)細胞腫瘤一般較小,無論 

        婦科檢查還是B超均難以發(fā)現(xiàn),主要依靠內(nèi)分泌異?!?/p>

        的癥狀及化驗在排除其他常見原因后診斷此病。癥 

        狀主要以男性化表現(xiàn)為主,因雄激素升高,年輕女 

        PCOS、CAH等。因高度懷疑存在卵巢腫瘤可能性, 

        行雙側(cè)卵巢活檢明確診斷為分泌雄激素的腫瘤,進 

        一步行手術(shù)治療,取得良好的效果。該類疾病預(yù)后 

        和腫瘤分化程度有關(guān)。WHO將支持一間質(zhì)細胞瘤分 

        為5個類型¨…:①高分化型;②中分化型;③低分 

        化型;④網(wǎng)狀亞型;⑤伴異源成分型。高分化的腫 

        瘤幾乎全部是良性的,一般發(fā)生于年輕女性,經(jīng)手 

        術(shù)切除后治愈。中度分化型的約占支持一間質(zhì)腫瘤的 

        54%,其中超過90%的腫瘤是I期,病灶范圍局限在卵 

        巢內(nèi),適合采取手術(shù)治療… 。低分化或II期以上腫瘤 

        預(yù)后較差。需經(jīng)化療輔助治療后達到臨床緩解 。惡 

        性腫瘤的復(fù)發(fā)是比較早的,通常僅限于骨盆和腹 

        部,但遠處轉(zhuǎn)移到肺、頸部和鎖骨上淋巴結(jié)者有 

        報道 ?!?/p>

        總 結(jié) 

        女性高雄激素血癥病因復(fù)雜。卵巢和腎上 

        腺男性化腫瘤較少見,在女性高雄激素血癥病因 

        中不到1%ll 。睪酮水平高于正常值高限的3倍或 

        DHEAS>800pg/dl的患者應(yīng)高度懷疑卵巢或腎上腺腫 

        瘤。在絕經(jīng)期婦女即使睪酮水平輕度升高時也應(yīng)排除 

        卵巢或腎上腺皮質(zhì)腫瘤的可能性。除了多次檢測睪酮 

        的分泌水平,還應(yīng)該檢狽4睪酮合成過程中間產(chǎn)物的水 

        平。目前影像學技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小可以從幾毫 

        米到十幾厘米。部分隱匿性的腫瘤需聯(lián)合影像學檢查 

        和靜脈分段取血【1 等檢查。在排除其他高雄激素血癥 

        病因之后,必要時可行腹腔鏡探查及雙側(cè)卵巢活檢以 

        明確診斷?!?/p>

        參考文獻 

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