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        以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        -

        2022年4月18日發(fā)(作者:金湖疫苗)

        AsianCaseReportsinPediatrics亞洲兒科病例研究,2019,7(3),21-25

        :///journal/acrp

        /10.12677/acrp.2019.73004

        NeurofibromatosisTypeIwithInfantile

        SpasmasInitialSymptom:ACaseReport

        andLiteratureReview

        QingLi,YuqinZhang

        DepartmentofNeurology,TianjinChildren’sHospital,Tianjin

        thththReceived:Jul.11

        ,2019;accepted:Jul.30,2019;published:Aug.6,2019

        Abstract

        NeurofibromatosistypeIisanautosomaldominantgeneticdisease,whichisrareinclinicalre-

        portswithinfantilespasmastheinitialsymptom,andmostofthemareassistedbygenedetection

        inclinicaldiagnosis,sing

        vigabatrin,thespasmdisappearedandtheprognosiswasbetter.

        Keywords

        NeurofibromatosisTypeI,InfantileSpasms,GeneMutation

        以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病1

        例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        李青,張玉琴

        天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,天津

        收稿日期:2019年7月11日;錄用日期:2019年7月30日;發(fā)布日期:2019年8月6日

        摘要

        I型神經(jīng)纖維瘤病是一種常染體顯性遺傳病,發(fā)病時(shí)以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀的臨床報(bào)道罕見,多通過基

        因檢測(cè)輔助臨床診斷,本病例常規(guī)抗癲癇藥物治療效果不明顯,改用氨己烯酸后痙攣消失,預(yù)后發(fā)育狀

        況均較好。

        文章引用:李青,張玉琴.以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].亞洲兒科病例研究,2019,

        7(3)::10.12677/acrp.2019.73004

        李青,張玉琴

        關(guān)鍵詞

        I型神經(jīng)纖維瘤病,嬰兒痙攣,基因突變

        Copyright?2019byauthor(s)andHansPublishersInc.

        ThisworkislicensedundertheCreativeCommAttributionInternationalLicense(CCBY).

        /licenses/by/4.0/

        1.引言

        I型神經(jīng)纖維瘤病(NeurofibromatosisI,NF1)是一種常染體顯性遺傳病,發(fā)病率約為1/3000,發(fā)病與

        基因的缺失有關(guān)。嬰兒痙攣(Infantilespasms,IS)是發(fā)生于嬰兒期的年齡依賴性難治性癲癇性腦病。以嬰兒

        痙攣為首發(fā)癥狀的I型神經(jīng)纖維瘤病國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)報(bào)道,為加深對(duì)其認(rèn)識(shí),早發(fā)現(xiàn),早診斷,早治療,

        現(xiàn)報(bào)道如下。

        2.臨床資料

        2.1.一般資料

        患兒,男,出生于2017年5月,就診時(shí)7月齡,因間斷抽搐40天入院,抽搐表現(xiàn)為點(diǎn)頭、雙上肢

        上舉外展,每次持續(xù)1秒,成串發(fā)作,5~10余下/串,2~3串/日,每日均有發(fā)作,睡醒后易出現(xiàn),抽搐后

        無(wú)肢體活動(dòng)障礙,抽搐間期吃奶、活動(dòng)如常;否認(rèn)既往抽搐史,精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育適齡,否認(rèn)抽搐家族史及

        神經(jīng)皮膚綜合征家族史。父母均體健、非近親結(jié)婚。

        2.2.查體與其他檢查

        發(fā)育適齡,營(yíng)養(yǎng)中等,軀干、四肢可見10余塊大小不等橢圓形或不規(guī)則的牛奶咖啡斑(見圖1),直

        徑大于5mm者多于6處,最大5cm×2cm;心肺腹神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院后行血常規(guī)、尿常規(guī)、

        便常規(guī)均正常,電解質(zhì)、血糖、血?dú)夥治鼍#文I功能、心肌酶正常,血代謝病篩查、尿代謝病篩

        查無(wú)異常表現(xiàn)。

        spotontrunkofachild

        圖1.患兒軀干部咖啡斑

        DOI:10.12677/acrp.2019.7300422

        亞洲兒科病例研究

        李青,張玉琴

        視頻腦電圖示異常嬰兒腦電圖,背景慢活動(dòng),全導(dǎo)尖–慢、棘–慢波,呈陣發(fā)樣發(fā)放。發(fā)作期發(fā)作

        2次,表現(xiàn)為點(diǎn)頭、雙上肢外展,發(fā)作1~3下,同期腦電圖見全導(dǎo)電壓下降伴不規(guī)則快波活動(dòng),夾雜少

        量尖慢、棘慢波(痙攣發(fā)作)。頭MRI未見明顯異常。心臟、腎臟超聲未見異常。X線檢查示右側(cè)脛腓骨

        骨質(zhì)未見異常。虹膜檢查未見Lisch結(jié)節(jié)。外周血基因檢查提示NF1基因外顯子46,c.6791dupA移碼突

        變(見圖2)。

        1genemutation46,C.6791dupA(insertionAchangeatarrow)

        圖2.患兒NF1基因突變部位46,c.6791dupA(箭頭處示插入A改變)

        2.3.診斷與治療

        依據(jù)軀干、四肢可見10余塊大小不等橢圓形或不規(guī)則的牛奶咖啡斑,直徑大于5mm者多于6處,

        結(jié)合NF1基因外顯子46,c.6791dupA移碼突變?cè)\斷為神經(jīng)纖維瘤病I型;患兒7月齡,抽搐表現(xiàn)為成串

        的痙攣發(fā)作,視頻腦電圖提示背景慢活動(dòng),全導(dǎo)尖–慢、棘–慢波,呈陣發(fā)樣發(fā)放;發(fā)作同期腦電圖見

        全導(dǎo)電壓下降伴不規(guī)則快波活動(dòng),夾雜少量尖慢、棘慢波,診斷為嬰兒痙攣。治療時(shí)初用口服托吡酯1.3

        mg/(Kg.d),逐漸加量至6mg/(Kg.d),痙攣發(fā)作無(wú)減輕;后加用氨己烯酸25mg/(Kg.d)口服后痙攣發(fā)作消

        失,后逐漸加量至50mg/(Kg.d),未再出現(xiàn)痙攣發(fā)作;出院后6個(gè)月隨訪通過GESELL量表評(píng)估精神、

        運(yùn)動(dòng)發(fā)育均大致正常,視力無(wú)明顯變化。

        3.討論

        神經(jīng)纖維瘤病I型(neurofibromatosisI,NF1)為常染體顯性遺傳病,可導(dǎo)致皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、

        眼部等出現(xiàn)一系列臨床癥狀。NF1發(fā)病率約為1/3000,突變基因位于17q11.2,長(zhǎng)度約為350kb,包括

        60個(gè)外顯子[1]。其編碼的神經(jīng)纖維瘤蛋白含2828個(gè)氨基酸。神經(jīng)纖維瘤蛋白是一種胞漿蛋白,編碼腫

        瘤抑制因子。該蛋白可通過刺激GTP向GDP轉(zhuǎn)化,而抑制Ras通路調(diào)控細(xì)胞增殖。抑制Ras活性可以

        激活幾個(gè)重要的下游信號(hào)遞質(zhì),包括哺動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白。此外,該蛋白可調(diào)控cAMP的水平,

        從而抑制細(xì)胞增殖。當(dāng)該蛋白缺陷時(shí),Ras通路持續(xù)激活,導(dǎo)致細(xì)胞增殖進(jìn)而形成腫瘤。以上通路被認(rèn)

        為是I型神經(jīng)纖維瘤病的發(fā)病機(jī)制[2]。NF1致病基因自然突變率高,近50%的患者發(fā)病是由于新突變致

        神經(jīng)外胚葉異常引起,所以臨床表現(xiàn)多種多樣,不同個(gè)體呈現(xiàn)不同疾病表型。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生所1997年提

        出NF1的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),至少具備以下2種或2種以上的臨床表現(xiàn)即可診斷:①6個(gè)及以上的皮膚咖啡

        斑,直徑在青春期前>5mm,青春期后>15mm;②2個(gè)及以上的任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)

        纖維瘤;③腋窩或腹股溝雀斑;④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)瘤;⑤2個(gè)及以上虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤(Lisch

        結(jié)節(jié));⑥特征性的骨性改變,包括碟骨發(fā)育不良,假關(guān)節(jié)或長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)變?。虎咧毕狄患?jí)親屬中有

        NF1型家族史。此病呈進(jìn)行性發(fā)展過程,嬰兒、兒童期臨床癥狀輕,隨著年齡發(fā)展,可出現(xiàn)其他臨床癥

        狀[3]。本文中患兒因年齡小,除典型的皮膚咖啡斑外,無(wú)其他典型臨床表現(xiàn),此時(shí)應(yīng)用基因檢測(cè),發(fā)現(xiàn)

        外顯子46,c.6791dupA移碼突變,早期確診NF1,國(guó)外有確診報(bào)道[4]。

        DOI:10.12677/acrp.2019.7300423

        亞洲兒科病例研究

        李青,張玉琴

        嬰兒痙攣是發(fā)生于嬰兒期的年齡依賴性難治性癲癇性腦病,表現(xiàn)為痙攣發(fā)作、腦電圖高峰失律、精

        神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯或倒退。NF1神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作,合并率為4%~6%[5]。癲癇的表現(xiàn)類型

        多為全身性發(fā)作、部分性發(fā)作,國(guó)內(nèi)尚無(wú)NF1伴IS的報(bào)道,IS更多的報(bào)道發(fā)生于結(jié)節(jié)性硬化(Tuberous

        sclerosiscomplex,TSC)患者,TSC合并IS發(fā)病率為10%~15%。國(guó)外學(xué)者M(jìn)ar通過回顧性研究16年的

        NF1伴IS病例,統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率為0.76%,得出結(jié)論NF1基因突變類型及位點(diǎn)與NF1伴IS表型的關(guān)系不

        明確[6]。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)嬰兒痙攣的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨母親孕期應(yīng)激程度的升高而增加[7]。

        IS對(duì)傳統(tǒng)的抗癲癇藥物療效差,既往促腎上腺皮質(zhì)激素為治療IS的一線藥物;氨己烯酸起效迅速,

        耐受性好,逐漸成為治療IS的一線藥物,但國(guó)內(nèi)對(duì)此藥了解較少[8]。20世紀(jì)90年代歐洲開始將氨已烯

        酸應(yīng)用于IS臨床治療;美國(guó)于2009年批準(zhǔn)應(yīng)用于治療1個(gè)月至2歲的IS患者。氨己烯酸為γ-GABA類

        似物,特異性結(jié)合氨基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生抑制作用,使腦內(nèi)GABA濃度升高,達(dá)到抗癲癇作用[9]。由于GABA

        A

        受體能調(diào)控氯離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),故被選為許多抗癲癇藥物的控制靶位[10]。聶宏光等利用遺傳性自發(fā)性癲

        癇大鼠模型(SER)研究發(fā)現(xiàn)氨己烯酸對(duì)SER癲癇發(fā)作具有明顯的控制,其抑制作用是通過GABAA受體

        發(fā)揮作用的[11]。氨己烯酸最值得關(guān)注的不良反應(yīng)為不可逆性的向心性視野缺損,甚至嚴(yán)重殘疾,可能與

        用藥時(shí)間長(zhǎng)或用藥劑量大相關(guān),在治療期間需定期眼科隨診。Gaily等研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒期使用氨己烯酸,

        至學(xué)齡期視野缺損發(fā)生率為6%[12];Taghdiri等研究發(fā)現(xiàn)視野缺損發(fā)生率為4.5%[13]。也有學(xué)者認(rèn)為氨

        己烯酸導(dǎo)致的視野缺損與IS導(dǎo)致的認(rèn)知障礙無(wú)可比性,積極治療IS對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育與穩(wěn)定病情極其

        重要[14][15]。

        本病例中患兒以IS為首發(fā)癥狀,皮膚表現(xiàn)典型,年齡尚小,各臟器損害尚未出現(xiàn),早期通過基因診

        斷確診NF1,目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)此類報(bào)道。本病例基因檢查提示外顯子46,c.6791dupA移碼突變,為此類疾

        病基因診斷提供一定參考。另外本患兒對(duì)常規(guī)的抗癲癇藥物治療效果不明顯,加用氨己烯酸后特別敏感,

        痙攣發(fā)作消失,對(duì)該疾病的治療有一定的學(xué)習(xí)借鑒作用。此外,本研究尚存在缺少大樣本病例數(shù)據(jù)的不

        足,可通過多中心、多樣本協(xié)同研究可進(jìn)一步提高對(duì)本病的診治。

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        DOI:10.12677/acrp.2019.7300425

        亞洲兒科病例研究

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