膽汁淤積與黃疸

南方醫(yī)院感染內(nèi)科侯金林曾國(guó)兵

黃疸(jaundicen)、膽汁淤積(亦有稱為“郁積”者，淤膽，cholestasis)是臨床上常用的兩個(gè)術(shù)語，由于

兩者之間的密切的聯(lián)系，常常讓人容易出現(xiàn)概念上的混淆。本文結(jié)合近年來新的進(jìn)展，將膽汁淤積及其與黃疸

的關(guān)系作一介紹。

一、膽汁淤積與黃疸的定義：區(qū)別與聯(lián)系

“黃疸”一詞，歷史悠久，是指血清膽紅素增高而使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃的現(xiàn)象。黃疸是臨床多種疾

病的一種癥狀和體征，多見于肝膽脾及血液系統(tǒng)某些疾病，其他系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)。

如同黃疸，“膽汁淤積”也是一內(nèi)容廣泛的術(shù)語，是指由于各種原因造成的膽汁生成障礙以及膽汁流動(dòng)停

滯或受抑，臨床上以黃疸、瘙癢、血清堿性磷酸酶升高為特征。隨著膽汁成分的生成、分泌和排泄的病理生理，

尤其是其分子機(jī)制和肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的不斷深入研究，膽汁淤積的內(nèi)涵也不斷更新。

黃疸是以臨床表現(xiàn)命名的一組綜合癥；膽汁淤積則是以發(fā)病機(jī)制和病理命名的一組綜合癥。黃疸主要注重

膽紅素生成與代謝障礙，膽汁淤積中包含了膽紅素代謝障礙，還注重于膽汁中其它成分如膽汁酸鹽等分泌和排

泄障礙，其發(fā)生機(jī)制更為復(fù)雜。但膽汁淤積不能說明黃疸形成的所有機(jī)制，只是其中最重要的一類機(jī)制。因而，

最近將黃疸的分類中“梗阻性黃疸”演變?yōu)椤澳懼俜e性黃疸”，盡管這種分類與“肝細(xì)胞性黃疸”疾病類別

有較大部分的重疊。饒是如此，膽汁淤積仍可獨(dú)立劃分為一組綜合癥。少數(shù)膽汁淤積癥或疾病早期可不出現(xiàn)黃

疸表現(xiàn)?？梢?，二者為相互交叉卻不能完全包含對(duì)方的兩個(gè)概念。

二、膽汁的生成與膽汁淤積

膽汁的生成

膽汁是復(fù)雜的水性分泌物，包含電解質(zhì)、膽汁酸鹽、結(jié)合膽紅素、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、氨基酸、類固醇、維生

素、重金屬以及藥物和毒素等。近年來，有關(guān)膽汁生成的細(xì)胞及分子機(jī)制的深入研究，使人們對(duì)膽汁成分的生

成與排泄有了更清楚的認(rèn)識(shí)。膽汁的成分由肝細(xì)胞生成，在膽管中進(jìn)行調(diào)節(jié)。已有的研究證明，肝細(xì)胞是一種

高度極化的細(xì)胞，有特異性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分布于其基底膜(血竇側(cè))和毛細(xì)膽管膜(頂端)上，負(fù)責(zé)將膽汁酸鹽和其

他有機(jī)離子和中性化合物從血液中吸收和向毛細(xì)膽管腔分泌；膽汁中的水和小分子溶質(zhì)則以滲透擴(kuò)散機(jī)制通過

毛細(xì)膽管膜、部分小的陽(yáng)離子可通過肝細(xì)胞之間的緊密連接進(jìn)入毛細(xì)膽管腔，與前述成分混合形成膽汁；膽汁

形成后可被膽管上皮細(xì)胞腔面膜上的吸收性和分泌性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)一步條件化和修飾。整個(gè)過程相當(dāng)復(fù)雜，需要

依靠細(xì)胞及細(xì)胞器間彼此相對(duì)固定的位置，由一系列分子泵和動(dòng)力成分組成緊密的功能系統(tǒng)來完成。肝臟膽流

主要決定因素有膽汁酸鹽依賴性膽流、膽汁酸非依賴性膽流以及膽管上皮提供的高度可變的和激素反應(yīng)性成

分，受到多種激素、膽汁酸鹽、細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑等的調(diào)節(jié)。

膽汁淤積的疾病與發(fā)生機(jī)制

膽汁淤積的形成，可由于肝細(xì)胞膽汁生成功能缺陷所致(肝細(xì)胞性膽汁淤積)，也可因膽小管或膽管水平的

膽汁分泌及流動(dòng)障礙導(dǎo)致(膽管性膽汁淤積)。按發(fā)生部位分為肝內(nèi)膽汁淤積及肝外膽汁淤積；也可根據(jù)疾病的

發(fā)生分為遺傳性膽汁淤積及獲得性膽汁淤積；或根據(jù)病情發(fā)展分為急性或慢性膽汁淤積。

肝外膽汁淤積主要是由于膽道的機(jī)械性梗阻引起。通常發(fā)生于肝外膽管，但也包括肝門處膽管細(xì)胞癌所致

肝內(nèi)較大膽管梗阻。最常見的原因是總膽管結(jié)石，其他原因包括胰頭和壺腹部腫瘤，良性膽管狹窄及膽管細(xì)胞

癌。

肝內(nèi)膽汁淤積包括那些膽管無明顯梗阻者，主要有藥物性膽汁淤積，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，敗血

癥等；較少見的有進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積，良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積，霍奇金病，淀粉樣變性等。在臨床

工作中，可結(jié)合實(shí)際情況劃分，以更好地理解發(fā)病原因及發(fā)生機(jī)制。

1．遺傳性膽汁淤積性疾病

進(jìn)行性家庭性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)是嬰幼兒的一種嚴(yán)重的膽汁淤積性肝病，為常染體隱性遺傳疾病。此

類疾病主要是因?yàn)楦鞣N基因變異而造成肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞膜上各功能蛋白的生成、修飾、調(diào)控缺陷，導(dǎo)致

肝細(xì)胞性膽汁淤積。目前已發(fā)現(xiàn)4種類型的PFIC，其中1型PFIC為染體18q21-22基因變異；2型PFIC基

因缺陷定位在2q24染體；3型PFIC則是由于編碼毛細(xì)膽管磷脂輸出泵的mdr3基因變異所致；4型PFIC是

由由于遺傳性膽酸合成障礙所致。良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)為反復(fù)發(fā)作的膽汁淤積，也定位于染體

18q21-22基因變異。Dubin-Johnson綜合征是由于編碼結(jié)合膽紅素輸出泵的MRP2基因變異所致。肝內(nèi)膽管發(fā)

育不良綜合征(A1agille綜合征)是由于JAGl基因變異導(dǎo)致肝內(nèi)膽管缺失而引起慢性肝內(nèi)膽汁淤積。

近來的研究認(rèn)為，遺傳性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷可能在膽汁淤積性肝病的發(fā)生中起一定作用。大多被闡明的基

因變異在早年時(shí)即引起嚴(yán)重的膽汁淤積性疾病，而其他尚待發(fā)現(xiàn)的基因缺陷或是雜合子在正常情況下并不表現(xiàn)

出癥狀，但這些患者對(duì)膽汁淤積性損傷的因素(如藥物、激素等)易感，導(dǎo)致后天獲得性膽汁淤積。

2．自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎(AIH)時(shí)肝細(xì)胞持續(xù)壞死，肝內(nèi)膽管和毛細(xì)膽管的損傷、扭曲和擠壓可造成膽汁排泄障礙，

繼而出現(xiàn)膽汁淤積，與慢性病毒性肝炎發(fā)生機(jī)制相似。原發(fā)性硬化性膽管炎病理表現(xiàn)為膽管樹的彌漫性炎癥與

纖維化，原發(fā)性膽汁性肝硬化病理表現(xiàn)為進(jìn)行性、非化膿性及破壞性小膽管炎，兩者均導(dǎo)致慢性膽汁淤積。

3．病毒性肝炎

膽汁淤積是病毒性肝炎常見的組織學(xué)特征，在HAV、HBV、HCV、HEV、CMV感染均時(shí)可出現(xiàn)。臨床主要表現(xiàn)

為黃疸、皮膚瘙癢；血清結(jié)合膽紅素、ALP、GGT、膽固醇升高等。急性淤膽性肝炎發(fā)病率為2％～8％，黃疸常

持續(xù)3周以上，多于6個(gè)月內(nèi)消退，臨床易誤診為肝外阻塞。發(fā)生于慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上者，則可診斷為

慢性膽汁淤積，預(yù)后較差。病毒性肝炎時(shí)膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制尚不明了，除了病毒因素導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能

破壞，可能與特發(fā)性免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子釋放亦有關(guān)系。纖維化淤膽型肝炎(FCH)是在乙型或丙型肝炎患者進(jìn)

行器官移植后，發(fā)生的一類獨(dú)特的肝炎，組織學(xué)表現(xiàn)以淤膽、纖維化、肝細(xì)胞重度破壞為特征，臨床上肝功能

迅速惡化，病死率極高。其發(fā)生的機(jī)制可能與病毒直接致細(xì)胞病變以及病毒蛋白表達(dá)致細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)。

4．藥物性膽汁淤積

損害肝臟的藥物種類繁多，藥物性肝炎約占黃疸患者2％～10％。通常于服藥后1周至3個(gè)月出現(xiàn)膽汁淤

積，同時(shí)伴有血清轉(zhuǎn)氨酶升高。藥物性膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，可能存在兩種可能：(1)藥物及其代謝

產(chǎn)物直接損傷肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞，致使其膜流動(dòng)性降低、Na/k-ATP酶活性抑制，或破壞肝細(xì)胞骨架致使

毛細(xì)膽管結(jié)構(gòu)不能維持；(2)藥物與肝臟蛋白形成新的抗原，引發(fā)免疫倡導(dǎo)的過敏反應(yīng)，導(dǎo)致肝、膽管細(xì)胞的

免疫損傷。除了藥物的作用外，膽汁淤積的發(fā)生還可能與潛在存在的遺傳缺陷有關(guān)。

5．妊娠性膽汁淤積

發(fā)生于妊娠中3個(gè)月和末3個(gè)月，分娩后自然消失。臨床以瘙癢為主要癥狀，伴或不伴黃疸。妊娠性膽汁

++

淤積的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，研究提示雌激素可能發(fā)揮重要作用，遺傳性異常導(dǎo)致雌激素獨(dú)特的肝臟反應(yīng)或

代謝異常。黃體酮代謝也介入其病理過程。在雌激素水平較高時(shí)，肝臟磷酸化能力下降，導(dǎo)致膽酸在肝內(nèi)的積

聚，血清膽酸水平?？沙^正常值的30倍。

6．膽道機(jī)械性梗阻

主要有膽石癥、胰頭癌、壺腹癌、膽管癌、肝管癌、慢性胰腺炎、寄生蟲等引起肝管或膽管阻塞，其發(fā)病

機(jī)制與梗阻性黃疸相同。

7．肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)

同種異體肝移植物的排斥傳統(tǒng)上分成3型：超急性、急性及慢性排斥反應(yīng)。在急性排斥反應(yīng)中，淋巴細(xì)胞

攻擊的主要靶點(diǎn)是膽管上皮細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血清中毛細(xì)膽管酶(ALP、GGT)和膽紅素升高；慢性排斥

反應(yīng)的特點(diǎn)是膽管的缺血損傷，導(dǎo)致膽管數(shù)量減少，甚至發(fā)生“膽管消失綜合征”。臨床表現(xiàn)為典型的膽汁淤

積，幾乎沒有炎癥壞死的證據(jù)，ERCP造影膽道可呈現(xiàn)“枯樹枝”狀。

8．感染

嚴(yán)重感染可出現(xiàn)膽汁淤積，常伴有其他器官功能損害。感染所致膽汁淤積多因內(nèi)毒素引起膽汁流動(dòng)性下降、

膽鹽的攝取或分泌減少、Na/k-ATP酶活性抑制，還可導(dǎo)致毛細(xì)膽管膜有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下調(diào)。膽汁淤

積主要表現(xiàn)為膽紅素的排泄障礙以致出現(xiàn)深度黃疸。

9．其他

接受全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)的患者常出現(xiàn)肝膽異常，最常見的表現(xiàn)形式包括脂肪變性、膽汁淤積和膽泥／結(jié)

石形成。在一般先發(fā)生脂肪變性繼而出現(xiàn)膽汁淤積，在新生兒則先發(fā)生膽汁淤積。TPN發(fā)生膽汁淤積的機(jī)

制尚不清楚，可能與肝臟自身異常、碳水化合物過量熱卡導(dǎo)致脂肪變性、TPN直接毒性、TPN成分缺乏以及缺

少經(jīng)腸道攝入等有關(guān)。已知TPN的使用可以直接降低膽汁流量；TPN中錳、鎂及暴露光線后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化

物可能損傷肝細(xì)胞而造成膽汁淤積。

淋巴瘤時(shí)由于腫瘤浸潤(rùn)或壓迫膽管，卟啉癥時(shí)卟啉素肝細(xì)胞和小膽管的管腔內(nèi)聚集，形成結(jié)晶阻塞膽道

并操作肝細(xì)胞，均可引起膽汁淤積。

三、膽汁淤積癥的臨床特征

膽汁淤積的臨床表現(xiàn)主要由于兩個(gè)方面引起：一是膽汁內(nèi)的物質(zhì)，包括膽汁酸鹽、膽紅素等在肝臟、血液

及其他組織內(nèi)積聚；二是由于膽汁酸不能正常排放入腸道導(dǎo)致脂肪、維生素等物質(zhì)的吸收障礙。此外，慢性膽

汁淤積者尚可出現(xiàn)高脂血癥及骨營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病。

1．主要臨床表現(xiàn)包括黃疸、瘙癢、皮膚黃瘤及素沉積、脂肪瀉等。

黃疸為最主要的臨床表現(xiàn)，通常為首發(fā)癥狀和表現(xiàn)。但少數(shù)膽汁淤積癥也可不發(fā)生黃疸。膽紅素是通過

肝細(xì)胞基底側(cè)膜上的非鈉離子信賴性有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而攝取，與胞漿蛋白結(jié)合后在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成結(jié)合膽紅

素，然后通過囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管膜，經(jīng)ATP依賴的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)行排泄。膽汁淤積性疾病發(fā)生黃疸，

主要由于結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄障礙而發(fā)生。

瘙癢是膽汁淤積主要但不一定出現(xiàn)的癥狀。主要表現(xiàn)為間斷或持續(xù)性的搔抓渴望，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致失眠、精

神抑郁甚至自殺，影響生存質(zhì)量。既往曾推測(cè)瘙癢由于膽酸的升高引起，然而瘙癢的程度與血清及皮膚中的膽

酸水平并無相關(guān)性；而且在疾病進(jìn)一步進(jìn)展致終末期時(shí)，膽酸水平繼續(xù)升高，但瘙癢癥狀卻可能消失。這說明

++

引起瘙癢的物質(zhì)來自肝細(xì)胞產(chǎn)生，但并不一定是膽酸。最近的研究認(rèn)為瘙癢可能與阿片類物質(zhì)的增加，導(dǎo)致中

樞性瘙癢感有關(guān)。

皮膚黃瘤性沉積主要發(fā)生于慢性膽汁淤積者，多見于眼周或頸、胸部皮肝皺褶處，為黃，扁平或略

隆起。膽汁淤積程度減輕后可自行消失。

肝功能指標(biāo)異常血清堿性磷酸酶(ALP)升高是膽汁淤積最具特征的指標(biāo)，通常首先出現(xiàn)，研究提示，膽

酸可刺激肝細(xì)胞合成和排泄ALP；血清Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)也是較特異性指標(biāo)，上升較緩，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；

膽汁淤積時(shí)血清總膽酸可升高至100～200umoL／L，腎臟的排泄可降低其升高的幅度；此外，慢性膽汁淤積者

尚有血脂，重金屬(銅等)水平升高。

2．繼發(fā)表現(xiàn)多發(fā)生于慢性膽汁淤積癥患者。

脂肪吸收障礙由于小腸內(nèi)膽酸缺乏及微粒體形成受損，導(dǎo)致食物中脂肪消化障礙，晚期慢性膽汁淤積性

肝病者常發(fā)生脂肪瀉?；颊唧w重下降、脂溶性維生素及鈣離子吸收受損。

骨病慢性膽汁淤積者常發(fā)生骨營(yíng)養(yǎng)不良，最常見的骨病是骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為骨密度降低，椎骨變細(xì)或壓

縮性骨折。可能與維生素D缺乏、鈣吸障礙、運(yùn)動(dòng)減少或蛋白合成障礙有關(guān)。

維生素缺乏維生素E、維生素K等吸收障礙導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等。

四、膽汁淤積癥的診斷與處理

膽汁淤積本身的確立并不困難，臨床上較難確定的是引起膽汁淤積的確切病因。各疾病的區(qū)分依靠家族史、

臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)。影像學(xué)檢查及侵入性診斷方法也發(fā)展迅速。B超、CT是診斷彌漫性及局部性肝膽疾病

常用手段；磁共振較CT更為準(zhǔn)確，磁共振胰膽管造影技術(shù)(MRCP)可清楚顯示肝內(nèi)膽道結(jié)構(gòu)；經(jīng)皮肝穿刺(PCT)、

逆行胰膽管造影(ERCP)可用于膽道疾病的診斷及治療。

膽汁淤積性疾病的處理的首要前提是正確的診斷。治療上主要在于治療引起膽汁淤積的原發(fā)病，改善膽汁

淤積和臨床癥狀。

1．積極治療原發(fā)病

存在肝外梗阻因素者，首先應(yīng)通過介入或手術(shù)解除梗阻。對(duì)于病毒性(HBV、HCV)肝炎所致膽汁淤積者，應(yīng)

在對(duì)癥處理的同時(shí)，盡可能給予徹底的抗病毒治療，否則容易復(fù)發(fā)。藥物性膽汁淤積者，應(yīng)立即中止肝臟損害

藥物，并予以護(hù)肝治療。酒精性或脂肪性肝病所致，應(yīng)禁酒、合理飲食配合運(yùn)動(dòng)減肥，予以降脂護(hù)肝治療。自

身免疫性肝病，在確診后予以強(qiáng)的松或與秋水仙堿聯(lián)合治療。妊娠期膽汁淤積者，應(yīng)密切觀察肝功，妊娠晚期

可手術(shù)提前中止妊娠。

2．促進(jìn)膽汁分泌與排泄

熊去氧膽酸(UDCA)是目前用于治療淤膽的主要藥物，該藥治療機(jī)制并不完全清楚。臨床實(shí)踐表明可增加膽

汁的分泌和保護(hù)肝細(xì)胞膜，對(duì)于部分肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎有較好的療效。

苯巴比妥可提高肝細(xì)胞內(nèi)結(jié)合反應(yīng)和增加膽汁分泌谷胱甘肽而加快膽汁流動(dòng)。S-腺苷-L-蛋氨酸可提高細(xì)胞膜

ATP酶活性。激素的使用對(duì)大多數(shù)膽汁淤癥患者的療效是肯定的，但在臨床使用時(shí)須防止由于病毒激活產(chǎn)生的

嚴(yán)重后果，例如在乙型肝炎病毒感染者須在有效抗病毒治療情況下方可試驗(yàn)性投與激素，并密切觀察。

3．對(duì)癥治療

發(fā)生瘙癢時(shí)可使用消膽胺、腺苷甲硫氨酸治療。此外，研究認(rèn)為使用阿片受體拮抗劑可阻斷瘙癢。靜注納

洛酮和口服納美芬均有較好療效，但后者可出現(xiàn)停藥依賴癥狀。視情況對(duì)慢性膽汁淤積患者補(bǔ)充維生素A、D

等。

4．膽管介入與外科治療

可通過經(jīng)皮肝穿刺(PCT)、逆行胰膽管造影(ERCP)等技術(shù)置人支架或?qū)Ч?，引流膽汁，可改善部分疾病癥

狀；肝外阻塞性疾病常須外科手術(shù)干預(yù)。此外，對(duì)于終末期膽汁淤性疾病，肝臟移植是唯一有效治療手段，對(duì)

良性終末期肝病?？色@得治愈效果，但供體嚴(yán)重短缺和費(fèi)用高昂難以接受。

膽汁淤積性疾病是臨床上常見且重要的一類的肝膽疾病，也是引起黃疸的最主要原因。目前，對(duì)其病因和

發(fā)病機(jī)制均不清楚，因而常導(dǎo)致診斷困難或誤診，從而帶來治療上效果不滿意甚至“無藥可治”。盡管肝移植

提供了困境中的希望，畢竟是無奈和痛苦的選擇。因而，未來的工作是進(jìn)一步了解膽汁生成機(jī)制及調(diào)節(jié)因素，

據(jù)此尋找新策略以最大限度地降低膽流中斷的產(chǎn)生及其造成的影響。