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        在肺癌中操縱腫瘤抑制蛋白Rb揭示了可能的藥物靶標
        
			
        
				2019-05-05 09:25:43
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        Walter及其同事研究了一種稱為肺腺癌的常見肺癌模型小鼠模型中Rb丟失的影響。作者使用基因工程動物來控制是否以及何時在肺癌細胞中制造Rb。這表明缺乏Rb(一種稱為Rb敲除的狀態(tài))通過在稱為轉(zhuǎn)移的過程中引起腫瘤生長的增加和其向二級位點的擴散來促進癌癥發(fā)展。迄今為止，這些結(jié)果提供了一些最強有力的體內(nèi)證據(jù)，以支持Rb缺失在驅(qū)動癌癥的過程中的作用，同時也支持其進展。
        

        在肺癌中操縱腫瘤抑制蛋白Rb揭示了可能的藥物靶標
        

        作者觀察到，導致這種肺癌模型進展和轉(zhuǎn)移的分子變化明顯不同，這取決于Rb是否存在。如果Rb缺失，與存在Rb但被Cdks滅活的情況相比，癌細胞更傾向于將其細胞特性改變?yōu)榉只潭容^低的狀態(tài)，從而使疾病進展得更快。該狀態(tài)伴隨著轉(zhuǎn)移促進蛋白質(zhì)如HMGA2的表達。在前列腺癌中也觀察到在沒有Rb的情況下的這種細胞去分化5。盡管在這種情況下控制細胞可塑性的確切機制尚不清楚，但它可能涉及細胞重編程中涉及的因子的激活，例如轉(zhuǎn)錄因子蛋白SOX2，其通常被Rb6抑制。
        

        在以往的研究號樓7，8，在癌癥的小鼠模型研究RB損失，沃爾特和他的同事研究了通過基因工程中刪除與編碼RB-基因后肺癌月齡小鼠復原RB表達的效果。他們發(fā)現(xiàn)Rb的重新表達促進了未分化癌細胞的再分化，使腫瘤惡化程度降低。該觀察結(jié)果是重要的，因為它表明重新激活Rb或操縱作用于Rb下游的蛋白質(zhì)的策略可能對治療失去Rb表達的癌癥具有治療益處。
        

        Walter及其同事進行的另一項重要觀察結(jié)果是，缺乏Rb的腫瘤不會上調(diào)含有激酶MAPK的信號通路，后者通常在肺腺癌中被激活。由于該途徑的上調(diào)是這類癌癥的標志，因此之前未報道并且出乎意料。作者的數(shù)據(jù)強烈表明，失活Rb是肺癌中MAPK活化的主要目標，在沒有Rb的情況下不再需要。
        

        Cdk4和Cdk6抑制劑的臨床成功表明，操縱Rb活性可以阻止癌癥進展。然而，對這些療法的抗性的發(fā)展促使尋找可以模擬Rb功能的再激活的其他藥物，以及用于對抗失去Rb表達的癌細胞的新靶標。Walter及其同事在鑒定Rb缺失的分子和細胞效應方面取得了成功，例如細胞去分化和缺乏MAPK信號傳導的上調(diào)，將有助于這些努力。
        

        MAPK信號通過幾種機制可以使Rb失活9。沃爾特和同事的結(jié)果表明，從增加MAPK信號RB抑制導致失活10CDK抑制劑蛋白p27的調(diào)用，從而激活Cdk2的-可以磷酸化并因此滅活RB一個的Cdk3。作者關(guān)于MAPK和Cdk2之間相互作用的觀察結(jié)果表明Cdk2是肺癌中潛在的藥物靶標，其保留Rb但對Cdk4和Cdk6抑制劑具有抗性。在這種情況下，MAPK和Cdk2或Cdk4，Cdk6和Cdk2的聯(lián)合抑制可能通過確保Rb保持其活性狀態(tài)并且與高水平的磷酸化無關(guān)而有效地阻止肺腫瘤的生長(圖1b)。 )。
        

        但是，需要做更多的工作來確定進一步的潛在藥物目標。還應努力確定一個人的癌癥對Cdk4和Cdk6或Cdk2抑制劑的敏感性，包括評估個體的遺傳特征和監(jiān)測稱為表觀遺傳變化的變化 - 對DNA或DNA結(jié)合蛋白的修飾可能影響基因表達。此外，鑒定抑制Rb缺失后發(fā)生的細胞去分化的可靶向蛋白質(zhì)或途徑將是有用的(圖1c)。
        

        最后，了解肺癌發(fā)展和進展的原理在多大程度上適用于其他類型的癌癥將是至關(guān)重要的。Walter等人使用的實驗系統(tǒng)?？梢詭椭鉀Q這一挑戰(zhàn)，因為它們的結(jié)果可能會闡明腫瘤抑制蛋白在不同情況下喪失的影響。對Rb的研究長期以來提供了一種有用的模型系統(tǒng)，其中研究腫瘤抑制的基本機制?，F(xiàn)在，他們也可能在揭示新的抗癌策略方面提供前進的方法。
        
			

			
          
        
			
        
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