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        確定難以控制的線粒體疾病的原因
        
			
        
				2019-04-26 10:22:00
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        日本一個研究小組發(fā)現(xiàn)，?；撬崤c線粒體轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)，解碼遺傳信息的小RNA結(jié)合，而tRNA中的?；撬崛狈@著降低線粒體蛋白質(zhì)翻譯并損害線粒體膜完整性。隨后，許多線粒體蛋白質(zhì)不能定位于線粒體并最終在細胞內(nèi)形成有毒聚集體。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過維持蛋白質(zhì)質(zhì)量可以改善線粒體功能障礙的一些癥狀。
        

        確定難以控制的線粒體疾病的原因
        

        線粒體是細胞內(nèi)細胞器，其作為真核細胞的能量植物起作用。聚集在線粒體中的蛋白質(zhì)致力于維持各種功能。13種線粒體蛋白質(zhì)由線粒體DNA編碼并在線粒體本身產(chǎn)生，而數(shù)千種其他線粒體蛋白質(zhì)在胞質(zhì)溶膠中產(chǎn)生并轉(zhuǎn)運到線粒體中。
        

        當設計線粒體蛋白質(zhì)的基因發(fā)生突變時，可能會出現(xiàn)線粒體疾病形式的嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。線粒體肌病，腦肌病，乳酸性酸中毒，中風樣癥狀(MELAS)或肌陣攣性癲癇伴有粗糙紅色纖維(MERRF)是主要的線粒體疾病，其特征是全身肌肉無力和心臟功能下降。迄今為止，沒有有效的治療方法，許多患者在發(fā)病后幾年內(nèi)死亡。
        

        MELAS和MERRF發(fā)病機制的分子機制尚未完全了解，但據(jù)報道，?；撬崾且环N功能性氨基酸。在線粒體中，已知?；撬崤ctRNA結(jié)合，tRNA也已知與蛋白質(zhì)合成有關(guān)，并且在MELAS和MERFF患者中這種結(jié)合減少。然而，牛磺酸與tRNA結(jié)合減少誘導這些嚴重癥狀的詳細分子機制尚不清楚。
        

        為了闡明這個謎團，研究小組首先發(fā)現(xiàn)了將?；撬崤ctRNA分子結(jié)合的酶。然后他們在小鼠模型中刪除了酶，發(fā)現(xiàn)線粒體中的蛋白質(zhì)翻譯大大減少。該結(jié)果表明?；撬釋τ诰€粒體中的蛋白質(zhì)合成是必需的。
        

        線粒體中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)也用于維持線粒體結(jié)構(gòu)。在檢查?；撬峁δ芙档偷木€粒體時，研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜已經(jīng)塌陷。因此，線粒體外產(chǎn)生的各種蛋白質(zhì)(通常在內(nèi)部運輸)不能進入線粒體。無處可去，這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)最終破裂，積聚在細胞質(zhì)中，并變成高毒性的聚集體。研究人員認為這是MELAS和MERRF患者發(fā)生細胞毒性的原因之一。
        

        近年來，開發(fā)了抑制異常蛋白質(zhì)聚集的化合物。這些化合物之一，TUDCA(熊去氧膽酸)，是一種最初作為體內(nèi)二級膽汁酸存在的物質(zhì)。對沒有?；撬?tRNA結(jié)合的細胞施用TUDCA導致聚集體幾乎完全消失和細胞應激減少。此外，當將TUDCA給予具有降低的牛磺酸-tRNA結(jié)合的線粒體疾病模型小鼠時，細胞損傷也得到改善。
        

        “我們相信這項研究將導致?；撬峄钚韵陆档木€粒體疾病治療藥物的開發(fā)，例如MELAS和MERRF，”該研究項目負責人熊本大學副教授魏凡燕說。“TUDCA已被證明對細胞和模型動物有效，在意大利和其他歐洲國家被用作治療肝臟疾病的藥物，因此其藥物安全性已得到證實。我們計劃在附近進行臨床試驗未來確定TUDCA是否是人類線粒體疾病的有效補救措施。“
        
			

			
          
        
			
        
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