垂死的細胞通常有兩種選擇：安靜地走，或者砰然一聲。后者雖然更加引人注目，但在機械上也更加神秘。現(xiàn)在，斯坦福大學醫(yī)學院的科學家已經(jīng)確定了他們所認為的分子“代碼”，它釋放了這種更為暴力的細胞死亡種類。

這種特殊形式的細胞自殺被稱為壞死性凋亡，通常由于某種感染或致病性入侵而發(fā)生。“Necroptosis有點像細胞'為團隊服用一個'的版本，”微生物學和免疫學助理教授Jan Carette博士說。“當細胞死亡時，它會釋放其內(nèi)容，包括一個讓其他細胞知道存在問題的損傷信號。”

從這個角度來看，壞死性凋亡看起來幾乎是無私的，但這個過程也是自身免疫性疾病的關(guān)鍵因素;它甚至與癌癥的傳播有關(guān)。

在一項新的研究中，Carette和他的合作者發(fā)現(xiàn)了壞死性凋亡的最后一步，這是整個過程所依賴的關(guān)鍵。他們稱之為“死亡密碼”。

他們的工作，這將在網(wǎng)上公布6月7日的Molecular Cell，不僅澄清了這種類型的細胞死亡過程中發(fā)生了什么，但也打開大門，潛在的新的治療方法的疾病，其中性壞死起著關(guān)鍵的作用，如炎癥性腸病疾病和多發(fā)性硬化癥。Carette是資深作者，博士后學者Cole Dovey博士是第一作者。

啟動爆炸

當細胞的健康受到入侵者(如病毒)的威脅時，一系列分子開關(guān)和觸發(fā)器會使細胞因壞死作用而死亡。直到最近，科學家才認為他們已經(jīng)追溯到最后一步。但事實證明，如果沒有一種稱為肌醇六磷酸酯或IP6的特殊分子，整個鏈條都是無效的，這是一種被稱為肌醇磷酸鹽的更大分子集合的一部分。Carette將IP6比作訪問代碼;只有在這種情況下，當代碼被打入時，它不是安全的或手機解鎖：它是細胞死亡。具體而言，Carette綽號為“劊子手蛋白”的一種名為MLKL的蛋白質(zhì)被解鎖。

“這是一個很大的驚喜。我們不知道殺手蛋白需要一個代碼，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)它確實如此，”多維說。“它由代碼檢查，并由代碼發(fā)布。因此，只有當代碼正確時，殺手才會激活，在細胞膜上穿孔，因為它準備使細胞破裂。”

MLKL位于細胞內(nèi)部，這似乎是進化的一個錯誤;為什么在生命的內(nèi)部密室中種植爆炸物?但MLKL受到嚴格監(jiān)管，并且需要多個綠燈才能清除粉碎狀態(tài)。即使所有其他蛋白質(zhì)和信號分子都準備用于破壞MLKL，IP6也有最終決定權(quán)。如果IP6不結(jié)合，MLKL仍然是無害的，就像漂浮在細胞內(nèi)的棉球一樣。

當它不殺死細胞時，MLKL作為多個單元存在，彼此分開。但是當IP6與這些單位中的一個結(jié)合時，蛋白質(zhì)會聚集成一個功能性復合物。只有這樣，作為一個整體，MLKL才是一個成熟的殺手。這就像手榴彈分成了它的組成部分。它們都不是自己的功能。但是把它放在一起，這個小炸彈已準備好造成傷害。

“我們已經(jīng)意識到，在細胞爆炸后，有這些'警報'分子可以提醒免疫系統(tǒng)，”Dovey說。“當細胞釋放其內(nèi)容物時，其他細胞會接收到這些警示分子，并且可以支持防御或自己準備壞死作用。”

篩選死神

為了更好地了解壞死性病的發(fā)生，Carette和Dovey進行了一個無偏見的遺傳篩選，他們在整個基因組中搜索了似乎對通路末端特別關(guān)鍵的基因，他們知道MLKL采取了行動。在IP6發(fā)現(xiàn)之前，眾所周知，復雜的通路會對MLKL產(chǎn)生影響。但只有通過這個特殊的遺傳篩選，他們才能在這個末期系統(tǒng)地測試每個基因的功能，他們能夠看到IP6是壞死性凋亡的關(guān)鍵。

“遺傳屏幕非常有趣，因為你永遠不會知道你會得到什么，”Carette說。“我們感到非常興奮，我們已經(jīng)能夠確定IP6。”

他們的篩選顯示IP6以特別高的特異性結(jié)合。其他類似形式的肌醇磷酸鹽，例如IP3，沒有通過集合，并且當與MLKL結(jié)合時沒有效果。這給Carette一個有趣的想法。對于諸如腸易激綜合癥的病癥，其中錯誤的壞死性凋亡有助于疾病的嚴重性，期望在這些條件下使IP6不能結(jié)合。也許阻斷結(jié)合位點，或欺騙MLKL與其他版本的肌醇磷酸結(jié)合，可以解決這個問題。無論哪種方式，Carette和他的合作者現(xiàn)在正在進一步深入研究綁定到MLKL的IP6結(jié)構(gòu)，以更好地理解殺手如何被釋放。

“就藥物發(fā)現(xiàn)而言，肌醇磷酸鹽在某種程度上被忽略了，因此我們非常高興能夠從潛在的治療原因來研究這些小分子，”Carette說。