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        編輯和修復(fù)與微生物相關(guān)的基因突變的新策略
        
			
        
				2019-04-12 09:16:26
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        麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出一種策略，用于使用CRISPR / Cas9和很少使用的DNA修復(fù)途徑編輯和修復(fù)與微復(fù)制相關(guān)的特定類型的基因突變。在自然界中描述，這種可編程基因編輯方法克服了基因校正中先前的低效率。
        

        編輯和修復(fù)與微生物相關(guān)的基因突變的新策略
        

        “這就像擊中重置按鈕一樣，”分子，細(xì)胞和癌癥生物學(xué)教授Scot A. Wolfe博士說。“我們不需要添加任何校正遺傳物質(zhì)，而是細(xì)胞將DNA重新拼接在一起，減去重復(fù)。這是基因校正的捷徑，具有潛在的治療吸引力。”
        

        微復(fù)制是染色體的變化，其中DNA的小片段被復(fù)制或復(fù)制。在某些基因中，當(dāng)添加的核苷酸數(shù)量不能被3整除時(shí)，這些重復(fù)可能導(dǎo)致所謂的“移碼突變”。這改變了基因向蛋白質(zhì)的翻譯，導(dǎo)致功能喪失。由微復(fù)制引起的移碼突變導(dǎo)致多達(dá)143種不同的疾病，包括肢帶肌營(yíng)養(yǎng)不良，Hermansky-Pudlak綜合征和Tay-Sachs。
        

        Wolfe博士是Nature研究的共同研究者，是CRISPR / Cas9和其他基于可編程核酸酶的基因編輯方法的專家。大多數(shù)這些技術(shù)都需要在缺陷基因處產(chǎn)生DNA鏈斷裂并引入校正遺傳物質(zhì)。將新序列插入斷裂中，并通過稱為同源定向修復(fù)途徑的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的先天DNA修復(fù)機(jī)制進(jìn)行修復(fù)。盡管在治療上有希望，但這種校正基因的方法可能是低效的并且具有其他技術(shù)挑戰(zhàn)。
        

        Wolfe和共同研究員Charles P. Emerson Jr.，博士，神經(jīng)學(xué)教授，麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院Wellstone肌肉營(yíng)養(yǎng)不良中心主任，以及骨骼肌發(fā)育和肌肉營(yíng)養(yǎng)不良專家，認(rèn)為可能有更直接的方法糾正微復(fù)制引起的疾病。他們推斷如果微觀同源介導(dǎo)的末端連接(MMEJ)途徑可以被有效利用，而不是同源定向修復(fù)途徑，它將去除重復(fù)序列并恢復(fù)基因的功能序列。與其他細(xì)胞修復(fù)機(jī)制相比效率更低，更罕見，MMEJ途徑通常導(dǎo)致斷裂任一側(cè)的缺失，并且負(fù)責(zé)進(jìn)行一小部分DNA修復(fù) - 根據(jù)一些估計(jì)，不到10%。
        

        “TCAP基因微復(fù)制基因編輯的簡(jiǎn)單性和高效性是一個(gè)非常激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)時(shí)刻，為L(zhǎng)GMD 2G開發(fā)治療提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)，目前這種治療無法治愈，這已成為我們的直接目標(biāo)，”艾默生說。艾默生博士有一個(gè)很有希望的疾病目標(biāo)，用于評(píng)估這種編輯方法的可行性 - 由TCAP基因中的微復(fù)制引起的2G型束帶肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(LGMD2G)。艾默生和沃爾夫?qū)嶒?yàn)室處理了LGMD2G患者產(chǎn)生的多能干細(xì)胞，其中含有Strestococcus pyogenesCas9(SpCas9)核酸酶，以在TCAP基因的微復(fù)制中心附近靶向DNA斷裂。正如他們預(yù)測(cè)的那樣，MMEJ修復(fù)機(jī)制刪除了一份微復(fù)制 - 有效地將DNA重新拼接在一起，效率非常高，遺漏了突變的遺傳物質(zhì)并恢復(fù)了基因，從而能夠產(chǎn)生正常的TCAP蛋白。
        

        可能通過MMEJ核酸酶基因編輯處理的微復(fù)制導(dǎo)致多少種疾病?與小兒科副教授Christian Mueller博士合作，研究小組證實(shí)，與Hermanksy-Pudlak綜合征1型相關(guān)的HPS1基因中的微復(fù)制可在患者細(xì)胞中得到糾正。Oliver King博士，神經(jīng)學(xué)助理教授，然后開發(fā)了用于搜索人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的計(jì)算工具，并且顯著地識(shí)別了可以使用他們的Cas9-MMEJ方法治療的與微復(fù)制相關(guān)的143種疾病。
        

        “從這個(gè)適度的開始，我們相信基于MMEJ的治療策略的簡(jiǎn)單性，可靠性和有效性可能允許為許多目前無法治療的疾病開發(fā)基于核酸酶的基因校正療法，”Wolfe說。
        
			

			
          
        
			
        
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