2月28日，由四川省醫(yī)院王璞醫(yī)生、劉曉崗主任、哈佛醫(yī)學(xué)院Tyler Berzin教授等合著的論文《Real-time automatic detection system increases colonoscopic polyp and adenoma detection rates: a prospective randomised controlled study》發(fā)布于《GUT》雜志，這一雜志在2018年影響因子為17.016。

本篇文章率先使用了隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的方式測定AI在結(jié)腸鏡檢查中對于息肉、腺瘤的檢查率，目的在于探索AI對于腺瘤檢出率(ADR)的提升結(jié)果。

ADR被稱為結(jié)腸鏡檢查的黃金指標(biāo)，曾有研究指出，ADR每增高1%，大腸間期癌的風(fēng)險(xiǎn)降低3%，致命性大腸間期癌風(fēng)險(xiǎn)降低5%。相關(guān)指南對50歲以上無癥狀人群腸鏡篩查時(shí)的ADR提出了要求，即男性應(yīng)不低于30%，女性不低于20%。如今，通過增加ADR來降低腺瘤漏診率已成為許多關(guān)注成像技術(shù)和醫(yī)療器械設(shè)計(jì)的研究的目標(biāo)。

人工智能最近被引入用于息肉和腺瘤檢測以及分類，這項(xiàng)技術(shù)已在初步研究中顯示出令人振奮的結(jié)果，而本次論文更是從真實(shí)世界的研究出發(fā)給出有力的支撐證據(jù)。

這是全球首次隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究人工智能在腸癌輔助診斷中發(fā)揮的作用成果在期刊中發(fā)表，過去發(fā)布的腸癌AI相關(guān)研究成果均以回顧性研究或觀察性研究為主。

相比于回顧性研究或觀察性研究，本次實(shí)驗(yàn)是前瞻性隨機(jī)對照研究，2017年9月-2018年2月隨機(jī)納入患者，同時(shí)控制了諸多可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的變量，該實(shí)驗(yàn)可清晰的對單一因素進(jìn)行比較，以尋求人工智能技術(shù)對ADR的影響。

論文第一作者王璞告訴動脈網(wǎng)記者：“由于該實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性和創(chuàng)新性，這是第一個(gè)被國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊認(rèn)可及發(fā)表的研究AI輔助診斷是否能提高核心臨床指標(biāo)的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。隨機(jī)對照試驗(yàn)是最為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法之一，也是最常用的用于檢驗(yàn)新藥品的臨床效果的主要手段。該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)最大的意義在于，首次證明了AI輔助診斷設(shè)備的使用，確實(shí)可以提高核心臨床指標(biāo)。目前大多數(shù)運(yùn)用AI技術(shù)的研究還停留在用回顧性的數(shù)據(jù)驗(yàn)證AI技術(shù)的準(zhǔn)確性。這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。臨床醫(yī)學(xué)真正期待的AI技術(shù)，是必須能夠在大規(guī)模前瞻性隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中顯著提高核心臨床指標(biāo)的設(shè)備。”

基于人工智能的結(jié)腸鏡檢查有望大幅提高ADR

本次研究以高性能實(shí)時(shí)自動息肉檢測系統(tǒng)是否可以在真實(shí)臨床環(huán)境中提高息肉和腺瘤檢出率為目的展開實(shí)驗(yàn)，具體將探索自動息肉檢測系統(tǒng)作為內(nèi)鏡醫(yī)生助手時(shí)對醫(yī)生ADR的的影響。

整個(gè)研究全程均在中國四川省人民醫(yī)院內(nèi)窺鏡檢查中心進(jìn)行。研究組與對照組均使用高清內(nèi)窺鏡鏡(Olympus CF-290和CF-260)和高清監(jiān)視器對患者結(jié)腸進(jìn)行檢查。在受試者篩選過程中，實(shí)驗(yàn)人員排除了患有炎癥性腸病(IBD)、遺傳的結(jié)直腸癌(CRC)，擁有結(jié)直腸手術(shù)史和活檢禁忌癥的患者。

在結(jié)腸鏡檢查之前，連續(xù)就診的1130位患者按照預(yù)先生成的隨機(jī)序列納入兩組。對照組將進(jìn)行常規(guī)結(jié)腸鏡檢查，而研究組(計(jì)算機(jī)輔助檢測(CADe)組)將采用實(shí)時(shí)自動息肉檢測系統(tǒng)用于輔助內(nèi)部檢測。檢測系統(tǒng)連接到內(nèi)窺鏡處理器，同步捕獲視頻流。

研究組中的內(nèi)窺鏡醫(yī)生主要關(guān)注主監(jiān)視器，并通過聲音警報(bào)提示檢查系統(tǒng)檢測到的每個(gè)息肉位置，整個(gè)過程沒有護(hù)士，受訓(xùn)人員或工作人員助理輔助決策。

在對照組中，工作人員助手記錄了所使用的結(jié)腸鏡類型(CF-H290 / CF-Q260)、進(jìn)鏡時(shí)間、退鏡時(shí)間和波士頓腸道準(zhǔn)備量表(BBPS)。當(dāng)檢測到息肉時(shí)，護(hù)士協(xié)助進(jìn)行組織學(xué)活檢，并記錄位置、大小和形態(tài)特征。

而在CADe組中，實(shí)驗(yàn)以外的工作人員將額外記錄系統(tǒng)漏識別和誤識別的息肉。漏識別的息肉被定義為由內(nèi)窺鏡醫(yī)師確認(rèn)但未被系統(tǒng)檢測到的息肉;誤識別被定義系統(tǒng)判定為病變，而內(nèi)窺鏡醫(yī)師經(jīng)觀察后否認(rèn)。

最終結(jié)果顯示：相比于對照組，研究組腺瘤檢出率數(shù)量提升72%，息肉檢出數(shù)量提升89%。具體而言，CADe組的ADR、PDR及結(jié)腸鏡檢查的息肉和腺瘤平均數(shù)顯著增加，從形態(tài)上看，整體腺瘤檢測量的增加主要?dú)w結(jié)于小腺瘤的增加。

由CADe系統(tǒng)檢測到的大多數(shù)小腺瘤較小，這支持了傳統(tǒng)觀點(diǎn)，即在內(nèi)窺鏡視野內(nèi)醫(yī)生更容易遺漏小息肉而非更大或更突出的息肉。盡管與較大的腺瘤相比，小腺瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)較小，但總體腺瘤檢出率的增加最終可能會降低CRC漏診風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果還顯示，小型增生性息肉的檢出率有了顯著增加，這一類息肉常常導(dǎo)致醫(yī)生采取不必要的息肉切除術(shù)，增加了醫(yī)生的工作量。未來，CADe系統(tǒng)可與CADx系統(tǒng)結(jié)合使用，以支持檢測、診斷和忽略策略，避免過多的工作量。

從以上數(shù)據(jù)可以看到，在P value小于0.001，置信區(qū)間合理的情況下，人工智能輔助下的PDR從0.291提升至0.4502，提升了61%;ADR從0.2034提升至0.2912，提升了95%。因此，相比與人為識別病灶，CADe系統(tǒng)的高性能、穩(wěn)定性和持續(xù)性能夠促進(jìn)臨床診斷水平極大提高，而自動息肉檢測系統(tǒng)與不同經(jīng)驗(yàn)水平的醫(yī)務(wù)人員協(xié)助之間的直接比較也值得進(jìn)一步研究。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)做了哪些細(xì)節(jié)準(zhǔn)備

1.深度學(xué)習(xí)采用系統(tǒng)

本次實(shí)驗(yàn)采用的實(shí)時(shí)自動息肉檢測系統(tǒng)由上海忤合醫(yī)療科技有限公司(Wision AI)開發(fā)。在研究小組的前期研究發(fā)表在Nature生物醫(yī)學(xué)工程2018年10月刊上，對于回顧性數(shù)據(jù)庫，算法的每幀敏感度為94.38%，每幀特異度為95.92%，ROC曲線下面積為0.984。通過部署多線程處理系統(tǒng)，系統(tǒng)在實(shí)時(shí)視頻分析中處理速度為25幀/秒，延遲為76.80±5.60 ms。這一延遲對于內(nèi)窺鏡醫(yī)師而言可以忽略。系統(tǒng)監(jiān)視器與原始內(nèi)窺鏡監(jiān)視器相鄰并平行固定。

王璞表示：“在算法開發(fā)過程中，我們對息肉的表面特征做出了特殊的考慮，而不僅是只依賴于息肉的完整形態(tài)。論文中的算法與之前這個(gè)領(lǐng)域十年來的研究相比有明顯特點(diǎn)：這個(gè)算法主要依賴病灶的局部特征，所以哪怕息肉只是部分出現(xiàn)在內(nèi)窺鏡的邊緣角落，或者只是從腸皺壁后面漏出一點(diǎn)點(diǎn)，或者被腸液或者糞便覆蓋只漏出一個(gè)部分，這個(gè)算法也能夠有效預(yù)警。而這些恰恰就是最容易被醫(yī)生漏掉的息肉。”

2.實(shí)驗(yàn)人員、樣本選擇

8名來消化內(nèi)科醫(yī)生參與了這項(xiàng)研究，包括兩名高級內(nèi)鏡醫(yī)師(20000次以上結(jié)腸鏡檢查)，兩名中級內(nèi)鏡醫(yī)師(3000至10000次以上結(jié)腸鏡檢查)和四名初級內(nèi)鏡醫(yī)師(100至500次以上結(jié)腸鏡檢查)。

本次實(shí)驗(yàn)共給予了1130名患者入組資格。在這些患者中，排除了部分符合排除標(biāo)準(zhǔn)大的患者，總計(jì)72名(常規(guī)組31名，CADe組41名)。最終有1058名符合條件的患者參與了實(shí)驗(yàn)，其中536名患者隨機(jī)分入對照組，522名患者隨機(jī)分入CADe組。

3.統(tǒng)計(jì)分析

論文中的后續(xù)統(tǒng)計(jì)指出，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程共檢測到767個(gè)息肉。腺瘤有422例(55.02%)，無柄鋸齒狀腺瘤有31例(4.04%)。總體而言，對照組中有269個(gè)息肉(35.07%)，CADe組中有498個(gè)(64.93%)。

對照組和CADe組中每次結(jié)腸鏡檢查檢測到的息肉平均數(shù)分別為0.51和0.97(p <0.001)，對照組和CADe組的PDR分別為0.29和0.45(OR = 1.995，95%CI，1.532-2.544，p <0.001)。在基線臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量方面，兩組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。因此，不考慮潛在的混雜效應(yīng)。

本次實(shí)驗(yàn)共檢測到422個(gè)腺瘤。對照組和CADe組每次結(jié)腸鏡檢查檢測到的腺瘤平均數(shù)分別為0.31和0.53(p <0.001)。對照組和CADe組的ADR分別為0.20和0.29(OR = 1.61,95%CI 1.213至2.135，p <0.001)

與對照組相比，CADe組檢測到的息肉數(shù)量顯著高于考慮非帶蒂息肉。當(dāng)考慮非帶蒂息肉，小于0.5cm的息肉和結(jié)腸的所有節(jié)段中的息肉時(shí)，除了盲腸和升結(jié)腸外，CADe組中檢測到的腺瘤數(shù)量也顯著增加。

優(yōu)良腸道準(zhǔn)備的結(jié)果(BBPS≥7)：在優(yōu)秀的腸道準(zhǔn)備情況下，CADe組的ADR顯示出比常規(guī)組高6%的趨勢。然而，由于亞組分析的樣本量不足，它未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。在CADe組中，其他結(jié)果，包括檢測到的腺瘤的平均數(shù)，檢測到的息肉的平均數(shù)和PDR均顯著增加。

自動息肉檢測系統(tǒng)誤報(bào)：CADe組共有39個(gè)誤報(bào)，每個(gè)結(jié)腸鏡檢查平均誤報(bào)0.075。在研究組中檢測到的所有息肉中，沒有一個(gè)被CADe系統(tǒng)遺漏。

本次實(shí)驗(yàn)的局限性

論文在結(jié)尾部分談到了此次研究的局限性。首先，由于無法使內(nèi)窺鏡醫(yī)生和病人采用雙盲設(shè)計(jì)，系統(tǒng)的確切貢獻(xiàn)可能難以評估。醫(yī)生的“競爭精神”及“被觀察時(shí)的行為”可能影響實(shí)驗(yàn)組的ADR結(jié)果。這種機(jī)制可能解釋了CADe組中潛在的混淆因素，即內(nèi)鏡醫(yī)師可能在已知觀察的設(shè)置中更加專注。

在這項(xiàng)研究中，研究人員從每個(gè)相應(yīng)的檢測時(shí)間中減去活組織檢查程序的時(shí)間，獲得的結(jié)果相似但不相關(guān)(6.07分鐘vs 6.18分鐘，p = 0.15)，這一定程度上能反應(yīng)兩組相似的觀察注意力。

在未來，研究人員可以設(shè)計(jì)雙盲研究來探索該系統(tǒng)在增加的ADR中的確切貢獻(xiàn)。這樣的研究還可以幫助確定內(nèi)窺鏡檢查者和系統(tǒng)是否同時(shí)檢測到息肉，或者內(nèi)窺鏡檢查員最初是否錯(cuò)過了息肉，這個(gè)問題目前的研究并非旨在解決。

第二個(gè)限制是缺乏外部有效性。本研究以中國的患者群體選擇樣本，基線腺瘤和息肉檢出率與西方國家報(bào)道相比較低。中西方人群的遺傳，飲食，生活方式和習(xí)慣差異等因素或許是這一問題的大難。所以，本研究的結(jié)果可能不適用于基線ADR較高的世界范圍，未來仍需要進(jìn)一步研究以研究該系統(tǒng)在這些領(lǐng)域的適應(yīng)性和有效性。

第三，盡管假陽性率低，但系統(tǒng)的設(shè)計(jì)者出乎意料地出現(xiàn)了一些假陽性，并且由于檢測到藥物膠囊，局部出血部位或未消化的食物殘?jiān)l(fā)生，導(dǎo)致在手術(shù)過程中可能分散注意力。這可以通過向當(dāng)前系統(tǒng)添加足夠的訓(xùn)練數(shù)據(jù)來糾正。

第四，這項(xiàng)研究沒有控制參與內(nèi)鏡醫(yī)師的疲勞程度，這可能是影響ADR的獨(dú)立因素，需要進(jìn)一步的研究來研究這種CADe系統(tǒng)對醫(yī)生的不同疲勞水平的有效性。

第五，由于初級內(nèi)鏡醫(yī)師對結(jié)腸鏡檢查的樣本量不足，需要進(jìn)一步研究以顯示該CADe系統(tǒng)在不同培訓(xùn)水平中的作用和有效性。

最后，該研究僅使用奧林巴斯結(jié)腸鏡檢查設(shè)備進(jìn)行。因此，還應(yīng)探索該系統(tǒng)對其他公司制造設(shè)備的適應(yīng)性。

研究結(jié)果對結(jié)腸檢測的后續(xù)影響

論文指出，在過去的十年中，高性能和高穩(wěn)定性的自動結(jié)腸息肉檢測一直是一個(gè)有吸引力的研究課題，其目的是增加ADR。然而，目前的技術(shù)尚未產(chǎn)生足夠的診斷性能，以便考慮用于臨床。為了將自動息肉檢測系統(tǒng)考慮用于實(shí)際臨床應(yīng)用，它必須具有非常高的敏感度和特異性，足夠的實(shí)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)處理時(shí)間和屏幕警報(bào)系統(tǒng)。

特異性不足會產(chǎn)生許多誤報(bào)。相應(yīng)，敏感度不足不僅不會增加PDR/ADR，還會增加醫(yī)生負(fù)擔(dān)。此外，為了使實(shí)時(shí)檢測有效，分析時(shí)間必須快，即AI診斷必須避免明顯的延遲。由于這些先決條件，目前關(guān)于自動息肉檢測的大多數(shù)研究都是小規(guī)模的非臨床研究，盡管隨著對該領(lǐng)域的興趣迅速增加，并且隨著深度學(xué)習(xí)的出現(xiàn)，預(yù)計(jì)未來幾年將取得巨大進(jìn)展。

如今，人工智能在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域的應(yīng)用，目前主要分為兩大方向，一是輔助診斷CADx，通過設(shè)備的光學(xué)能力，例如幾百倍的放大內(nèi)鏡，窄帶光NBI，熒光技術(shù)，加之深度學(xué)習(xí)判斷病灶的性質(zhì)，以求代替病理診斷。然而這種依賴病灶表面的細(xì)微特征來預(yù)測病理結(jié)構(gòu)的方式還有待考證。雖然一些傳統(tǒng)的深度學(xué)習(xí)模型在這個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了相對高的預(yù)測性能，但其與病理結(jié)構(gòu)并不能100%對應(yīng)，加之各國現(xiàn)行的臨床規(guī)范有較大改變，所以并未獲得大規(guī)模應(yīng)用。另一個(gè)大方向是輔助檢測CADe，即AI只提供視野中可見病灶的位置，具體的診斷還需要臨床醫(yī)生當(dāng)場決斷。這個(gè)類型的應(yīng)用主要解決人類肉眼的局限性，在疲勞、經(jīng)驗(yàn)不足、注意力分散的情況下，AI檢測為內(nèi)鏡醫(yī)生提供有效輔助。由于對臨床規(guī)范和實(shí)踐并無本質(zhì)影響，這類型的應(yīng)用只要達(dá)到了相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)將會比較容易被廣泛接受。

這項(xiàng)研究屬于后者，其臨床意義十分顯著：在結(jié)腸鏡檢查中，臨床醫(yī)生和設(shè)備廠商多年以來的共同目標(biāo)就是提升ADR(腺瘤檢出率)，即篩查病人中檢出腺瘤的比例。這項(xiàng)研究已經(jīng)證明了計(jì)算機(jī)可以作為第二觀察者在結(jié)腸鏡檢查中實(shí)時(shí)為臨床醫(yī)生提示病灶。此前有臨床試驗(yàn)表明配有護(hù)士或培訓(xùn)生等非專業(yè)人士作為第二觀察者的結(jié)腸鏡檢查對ADR的提升達(dá)30%，而已經(jīng)達(dá)到專家水準(zhǔn)的AI作為第二觀察者對ADR的提升將非常值得期待。

當(dāng)然，最理想的狀態(tài)是CADe與CADx的結(jié)合，即“檢測+分析”，以提高ADR/PDR，以及醫(yī)生的診斷效率。在國內(nèi)醫(yī)療資源稀缺的大背景下，人工智能也許是解決當(dāng)前矛盾的唯一途徑。

本片論文不是結(jié)束，而是一個(gè)新的開始。在未來，王璞團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)、多組研究……用數(shù)據(jù)論證醫(yī)生和AI怎樣的合作才能發(fā)揮最大的效用，并讓敏感性、特異性逐漸向“1”逼近，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)自動息肉檢測系統(tǒng)從“有效”到“飛躍”的突破。

最后引用王璞在采訪中的發(fā)言：“就消化科來看，人工智能技術(shù)的應(yīng)用可以提高臨床服務(wù)水平，降低醫(yī)療服務(wù)成本及風(fēng)險(xiǎn)。好的AI系統(tǒng)需要在真實(shí)的臨床環(huán)境中驗(yàn)證，現(xiàn)在很多的人機(jī)大賽是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，我認(rèn)為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證人工智能技術(shù)的最佳方式。在消化內(nèi)鏡領(lǐng)域，除了自動檢測息肉，還有息肉窄帶光病理診斷、以及食道鏡窄帶光癌前病變檢測與分類等。每項(xiàng)技術(shù)都有提高現(xiàn)有臨床水平的潛力，關(guān)鍵在于能否在臨床使用中切實(shí)提高核心臨床指標(biāo)。這正是研究者們所需要的并為之不懈努力的方向。”