人類細胞含有23對染色體，在細胞核中形成松散組織的簇。當細胞分裂時，它們必須首先濃縮這些染色體 - 每個染色體在完全延伸時比細胞核長一千倍，并且與其他細胞核在物理上無法區(qū)分 - 變成緊密結構，可以很容易地分離并包裝到它們的后代中。

麻省理工學院領導的團隊現(xiàn)在開發(fā)了一個模型，解釋細胞如何處理這項艱巨的任務。在計算機模擬中，研究人員證明，某些分子“機器”可以將染色體從松散纏結的繩索轉變?yōu)橐幌盗形⑿〉沫h(huán)狀物，這些環(huán)狀物會凝聚每根染色體并使其從其他染色體中解脫出來。

此外，研究人員證明，類似的模型解釋了當細胞不分裂時染色體是如何組織的，并且他們假設通過分子馬達的環(huán)擠出將染色體分成獨立的區(qū)域，有助于控制在給定細胞中表達哪些基因。

最近在Cell Reports，eLife和Biophysical Journal上發(fā)表的三篇論文中概述了這種機制，它表明染色體組織依賴于作為分子馬達的蛋白質，這些蛋白質將DNA鏈拉成逐漸變大的環(huán)。麻省理工學院的研究小組認為，兩種蛋白質被認為主要作為“主食”，將DNA連在一起，凝聚素和凝血素，也可以主動操縱DNA。

“沒有人直接觀察到這種循環(huán)擠壓機制。如果它存在，它將解決許多問題，”麻省理工學院醫(yī)學工程與科學研究所物理學教授Leonid Mirny說。“我們將知道染色體是如何凝聚的，它們如何分離，基因如何與增強子交流。這種機制可以解決很多問題。”

通過循環(huán)冷凝

這種循環(huán)擠壓假說是由西北大學物理學和分子生物科學教授John Marko在2012年提出的，他是eLife和生物物理學雜志的論文的作者。由研究生Anton Goloborodko領導的Marko和麻省理工學院的研究人員聯(lián)手使用染色體的計算機模擬來研究環(huán)是否能夠產生分裂細胞中看到的緊湊染色體。

Mirny說，從物理學的角度來看，令人費解的是如何將松散組織的染色體濃縮成緊湊的細長結構。他說，大多數(shù)被動冷凝策略，例如簡單地將染色體釘在一起，會導致球體無序。

Goloborodko將嘗試重新組合糾結的釣魚線的任務進行了比較。

“當我還是個孩子的時候，我常常和父親一起去釣魚，不可避免的是，我的釣魚線最終會被糾纏成一個球，所以我不得不花費數(shù)小時來修理它。我們的細胞面臨著類似的問題。每次他們必須分開時，他們必須做出更艱巨的任務：他們必須很好地繞線和分離他們的染色體，但要在他們原子核的狹小空間內。這就等于要求某人解開并繞過幾公里長的釣魚線。一個鞋盒，“他說。

研究人員使用模擬染色體和蛋白質之間相互作用動力學的計算機模擬，分析了如果許多蛋白質作為分子馬達將DNA鏈拉成逐漸變大的環(huán)，會發(fā)生什么。這些電動機中的每一個都獨立工作，它們之間沒有通信。模擬顯示，這種機制可以成功地將染色體濃縮成細胞分裂時所見的獨特細長結構。

研究人員推測，在活細胞中，隨著細胞進入中期 - 生命周期的一部分，染色體凝聚在細胞分裂的準備中 - 許多凝聚素分子落在染色體上并開始環(huán)狀擠出過程。

“我們相信正在發(fā)生的是每個凝聚蛋白復合物由兩個馬達組成，每個馬達沿著相反方向的染色體移動，”米爾尼說。“與染色體的大小相比，每個環(huán)形擠出事件都很小。但是，它們可以將這條染色體自組織成早期的中期凝聚染色體。”

在人體細胞中，這個過程通常需要大約20分鐘。

遺傳調控

在他們的細胞報告論文中，麻省理工學院的研究人員提出了一個模型，說明分子馬達的環(huán)擠出是如何在細胞周期中將染色體分裂成較小的區(qū)域 - 細胞周期中細胞發(fā)揮其特定功能，而不是準備分裂。

該模型有助于解釋先前發(fā)現(xiàn)的染色體區(qū)域內已知的染色體結構域，基因和調控元件彼此之間的相互作用比相鄰區(qū)域中的相互作用更多。每條染色體都有數(shù)百個這樣的域。

其他研究人員已經證明，這些結構域是由許多不同蛋白質與染色體直接相關的邊界分開的。麻省理工學院的新研究表明，這些邊界阻止了環(huán)路從一個區(qū)域擴散到另一個區(qū)域，使得基因調控元素與邊界內的基因接近，并阻止它們與邊界外的基因相互作用。

麻省理工學院和大學基因組三維結構與物理中心研究員杰弗里·富登伯格說：“這是一種機制，可以促進相互作用，也可以防止相互作用發(fā)生。你可以阻止某些監(jiān)管要素與某些基因交談。”麻省醫(yī)學院，誰是共同第一作者細胞報告紙，最近麻省理工學院博士學位收件人馬克西姆Imakaev，目前是哈佛醫(yī)學院博士后一起。

在中間階段看到的環(huán)路不斷形成，然后在動態(tài)過程中拆除。當細胞開始準備分裂時，研究人員相信邊界被消除，凝結素進入形成凝聚染色體細胞分裂所需的更多環(huán)。

雖然生物學家沒有證明凝聚素和凝聚素可以作為分子馬達，但有人猜測它們可以因為它們在結構上類似于其他作為分子馬達的細胞蛋白質。

“結合起來，這些論文構成了過去五年來我們領域最重要的論文，”馬薩諸塞大學醫(yī)學院生物化學和分子藥理學教授Job Dekker說，他沒有參與這項研究。“這些論文解釋了一種非常簡單的環(huán)狀擠出方法如何能夠在非常規(guī)的水平上解釋有絲分裂和非分裂細胞中染色體的結構。”

Mirny和Marko實驗室是新一屆國立衛(wèi)生研究院4D Nucleome Consortium資助的基因組3D結構和物理中心的一部分。該中心由Dekker和Mirny共同領導，匯集了基因組學，成像和計算小組，以表征人類細胞中的染色體組織。該團隊現(xiàn)在希望生成更多數(shù)據(jù)來測試循環(huán)擠出機制。Mirny的實驗室還在研究不同類型的細胞如何在它們放置邊界的地方變化，這可以幫助解釋不同細胞如何表達不同的基因。