李文斌教授：破局神經(jīng)腫瘤“手術(shù)至上論”，開(kāi)創(chuàng)綜合治療新時(shí)代

“如果忽略密集交錯(cuò)的血管與神經(jīng)，人類(lèi)腦組織的顏色與性狀就像一塊半球形的豆腐，而腦膠質(zhì)瘤患者的病灶則多呈暗紅色、暗灰色。腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)就像用吸引器從‘豆腐’中吸除顏色略有不同的部分，難度可想而知?！泵慨?dāng)談到神經(jīng)外科手術(shù)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任李文斌教授的眼睛都會(huì)亮起來(lái)。他說(shuō)，能否在最大限度切除腫瘤的同時(shí)，最大程度保留患者神經(jīng)功能，是衡量一名神經(jīng)外科醫(yī)生水平的重要標(biāo)準(zhǔn)。

時(shí)間回到1999年初，年僅29歲的李文斌放棄了廣州市某三甲醫(yī)院腦外科副主任的職位，前往美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院深造，后擔(dān)任美國(guó)莫菲特(國(guó)家)癌癥中心及研究所實(shí)驗(yàn)治療科副研究員，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤綜合治療、靶向治療、免疫治療等開(kāi)展了一系列研究。然而，神經(jīng)外科醫(yī)生出身的他，心里一直裝著一把手術(shù)刀。反復(fù)權(quán)衡，李文斌最終在2005年回到祖國(guó)，回到了心心念念的手術(shù)臺(tái)旁。

然而，在李文斌留美的那段時(shí)間里，我國(guó)神經(jīng)外科事業(yè)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展：“我驚訝地發(fā)現(xiàn)，‘封刀’多年，我的手術(shù)技術(shù)不僅跟不上我這一代人了，連我的學(xué)生都跟不上了?！?/p>

短暫的失落后，一個(gè)想法在李文斌腦海中逐漸清晰起來(lái)：能不能在國(guó)內(nèi)開(kāi)展針對(duì)中樞神經(jīng)惡性腫瘤的藥物臨床試驗(yàn)，從而提高治療效果呢？答案是肯定的。

李文斌 教授

聚焦創(chuàng)新藥物研究，讓藥物臨床試驗(yàn)變得“很有意思”

“手術(shù)、放療、化療是中樞神經(jīng)惡性腫瘤治療的三大基石?！崩钗谋蟊硎?，以腦膠質(zhì)瘤為代表的中樞神經(jīng)惡性腫瘤是除腦血管病、顱腦損傷、感染以外最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，具有較高的致殘率和致死率，預(yù)后較差。近年來(lái)，神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，放療技術(shù)也得到了大幅提高，但患者生存期并沒(méi)有明顯改觀?！澳壳?，國(guó)際上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中位生存期仍是14.6個(gè)月，這個(gè)數(shù)字十幾年都沒(méi)有改變。這說(shuō)明在腦膠質(zhì)瘤化療領(lǐng)域，新藥的研發(fā)嚴(yán)重滯后。”

李文斌介紹，自2005年替莫唑胺上市以來(lái)，就很少有腦膠質(zhì)瘤特效藥物出現(xiàn)。2009年，靶向藥物貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于腦膠質(zhì)瘤的治療，曾一度轟動(dòng)了學(xué)界，但隨后的大量臨床研究證實(shí)，其只會(huì)為患者生存質(zhì)量帶來(lái)一些好處，對(duì)患者總生存期（OS）影響不大。

2008年，李文斌來(lái)到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成立了國(guó)內(nèi)最早的腦膠質(zhì)瘤科，從事腦膠質(zhì)瘤及其他神經(jīng)腫瘤的綜合治療和臨床試驗(yàn)研究。他堅(jiān)信，創(chuàng)新藥物研發(fā)是腦膠質(zhì)瘤綜合治療中最可能產(chǎn)生突破的方向。

然而，彼時(shí)的神經(jīng)外科仍秉持著“手術(shù)至上論”，對(duì)藥物治療并不重視?！爱?dāng)時(shí)，一位知名教授問(wèn)我：李主任，你做這個(gè)（藥物臨床試驗(yàn)）有什么意思?。课覍?duì)他說(shuō)：我認(rèn)為，藥物臨床試驗(yàn)的‘意思’不比做手術(shù)差。”

萬(wàn)事開(kāi)頭難，除同行的質(zhì)疑，科室的規(guī)模也極大地限制了學(xué)科的發(fā)展?；貞浗茣r(shí)的艱辛，李文斌仍記憶猶新：“當(dāng)時(shí)，醫(yī)院只給了腦膠質(zhì)瘤科2張床位，后來(lái)又增加到4張，但往后便再無(wú)床位?！泵鎸?duì)困難，李文斌決定：把主任辦公室和醫(yī)生辦公室統(tǒng)統(tǒng)改造成病房，讓醫(yī)生們到隔壁科辦公室交班，就這樣將病床數(shù)增加到了十幾張。

病床多了，患者也迅速多了起來(lái)。院領(lǐng)導(dǎo)不僅看到了腦膠質(zhì)瘤科的發(fā)展?jié)摿Γ焕钗谋蟮臎Q心打動(dòng)：“后來(lái)，院領(lǐng)導(dǎo)不僅把主任辦公室和醫(yī)生辦公室‘還’給了我們，還將病床數(shù)增加到了20張，科室也自此駛?cè)肓烁咚侔l(fā)展的‘快車(chē)道’?！崩钗谋蠼榻B，2017年，腦膠質(zhì)瘤科接診了1500余例次腦膠質(zhì)瘤患者，床位更是一度增加到了27張，科室績(jī)效位居全院第一。

從兩項(xiàng)國(guó)家‘十三五’新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，到匯聚中美兩國(guó)腦腫瘤頂尖專(zhuān)家的“全球腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥臨床創(chuàng)新試驗(yàn)體系”中國(guó)區(qū)項(xiàng)目啟動(dòng)，再到國(guó)家和北京市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)，李文斌對(duì)于顱內(nèi)惡性腫瘤化療和相關(guān)藥物的臨床研究取得了豐碩成果，也讓越來(lái)越多的神外專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)藥物治療“很有意思”。

攜手民族醫(yī)藥企業(yè)，化解腦膠質(zhì)瘤患者“燃眉之急”

和腫瘤藥物打了30多年交道，也給李文斌留下了很多難忘的回憶。2011年前后，李文斌開(kāi)始使用替尼泊苷（VM26）聯(lián)合順鉑（DDP）作為二線化療藥物治療惡性膠質(zhì)瘤，發(fā)表了題為《VM26和DDP聯(lián)合化療對(duì)復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療體會(huì)》的文章。同時(shí)，他還嘗試將VM26用于治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療。

“作為一種鬼臼毒素衍生物，VM26最大的優(yōu)勢(shì)在于其脂溶性高，分子量小，易透過(guò)血腦屏障，在臨床上具有應(yīng)用廣泛、操作簡(jiǎn)單方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，是治療中樞系統(tǒng)惡性腫瘤、淋巴瘤、噬血細(xì)胞綜合征及急性淋巴白血病的代表性藥物之一，其療效得到臨床醫(yī)生廣泛認(rèn)可。”李文斌介紹，盡管美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南每年都有更新，但直到最新版本，仍推薦以泊類(lèi)作為腦膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)化療方案。

遺憾的是，由于種種原因，替尼泊苷原研藥在2017年退出了中國(guó)市場(chǎng)，患者面臨“無(wú)藥可用”的窘境，廣大腫瘤科臨床專(zhuān)家萬(wàn)分焦急。為解燃眉之急，李文斌嘗試使用依托泊苷（VP16）和鹽酸尼莫司?。ˋCNU）作為替代藥物對(duì)患者進(jìn)行治療。但臨床實(shí)踐證明，這兩種替代藥物都存在明顯短板：“要么是副作用太大，要么是價(jià)格昂貴，患者無(wú)力承擔(dān)?？梢哉f(shuō)，我們一直沒(méi)有找到VM26的完美替代品?！?/p>

一次偶然的機(jī)會(huì)，李文斌見(jiàn)到了華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司副總裁陸文超，抱著試一試的心態(tài)，他對(duì)陸文超說(shuō)：VM26對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者確實(shí)有效，但目前其原研藥斷供，很多患者面臨斷藥的窘境。你們能不能復(fù)產(chǎn)VM26，給醫(yī)生多一種選擇，為患者帶來(lái)福音？“陸總爽快地答應(yīng)了下來(lái)，他對(duì)我說(shuō)：雙鶴藥業(yè)作為一家創(chuàng)立于太行山革命根據(jù)地的民族藥企，有責(zé)任、有義務(wù)為臨床、為廣大患者的福祉做一些貢獻(xiàn)?！?/p>

很快，一批緊急生產(chǎn)的“救命藥”便走下了生產(chǎn)線，走上了臨床。5年后的今天，李文斌仍記得當(dāng)時(shí)的感動(dòng)：“作為一名臨床醫(yī)生，我沒(méi)想到自己的一個(gè)建議能讓一家藥企挺身而出，不計(jì)成本地重啟生產(chǎn)線，將藥物送到我們手邊?！彼锌?，在對(duì)抗腫瘤的漫漫征途中，只有醫(yī)生和醫(yī)藥企業(yè)共同努力，才能讓患者得到最大的獲益。

首創(chuàng)綜合治療中心，讓“新老朋友”共筑“健康中國(guó)”

2018年4月，李文斌調(diào)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤綜合病區(qū)主任。醫(yī)院為他提供了優(yōu)厚的條件：不僅允許他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)加盟，更成立了國(guó)內(nèi)首個(gè)神經(jīng)腫瘤綜合治療病區(qū)?！翱梢哉f(shuō)，近年來(lái)我取得的一切成就，都與天壇醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的大力支持和神經(jīng)腫瘤強(qiáng)勢(shì)學(xué)科的支撐是分不開(kāi)的?！?/p>

巨大的支持也帶來(lái)了科室快速的發(fā)展，在李文斌的帶領(lǐng)下，2019年，天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤科獲評(píng)北京市重點(diǎn)發(fā)展學(xué)科，年診療量迅速增長(zhǎng)至2000余例次，其中大部分是復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者；2020年底，國(guó)內(nèi)第一個(gè)以神經(jīng)腫瘤綜合治療為特色的腫瘤中心——天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心掛牌成立，中心以研究型病房為重要組成部分，這意味著患者不僅可以獲得更多參與新藥臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，能受益于國(guó)際多中心合作，獲得國(guó)際遠(yuǎn)程會(huì)診的機(jī)會(huì)。“最近幾年，我們基本是‘一年一個(gè)變化’?！崩钗谋笞院赖卣f(shuō)。

“目前，國(guó)內(nèi)一半以上的腦腫瘤創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)都是由我們中心牽頭的！”李文斌介紹，成立一年多來(lái)，中心以神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤和繼發(fā)腫瘤為起點(diǎn)，整合跨學(xué)科、跨系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行腫瘤藥物臨床試驗(yàn)研究、腦膠質(zhì)瘤的靶向與免疫治療、原發(fā)中樞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制與靶向治療、肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療和腫瘤學(xué)大數(shù)據(jù)研究，為患者供應(yīng)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。并開(kāi)展綠原酸、和厚樸酚等新藥臨床試驗(yàn)20余項(xiàng)?！捌渲幸恍┬滤幰言谂R床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的數(shù)據(jù)，相信在不久的將來(lái)，就會(huì)應(yīng)用于臨床，為患者帶來(lái)獲益。”

如今，李文斌早已把創(chuàng)新藥當(dāng)做一生的事業(yè)，但他也沒(méi)有忘記曾幫助他解決VM26斷供危急、也幫助許許多多腦膠質(zhì)瘤患者重拾希望的“老朋友”。2022年3月，在“抗瘤相邦 共鑄希望”血腦共話中樞神經(jīng)系統(tǒng)與血液腫瘤MDT高峰論壇暨華潤(rùn)雙鶴腫瘤產(chǎn)品上市會(huì)上，李文斌牽頭的“替尼泊苷治療中樞系統(tǒng)淋巴瘤臨床研究項(xiàng)目、替尼泊苷治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床研究項(xiàng)目”正式啟動(dòng)。他表示，希望通過(guò)開(kāi)展關(guān)于替尼泊苷相關(guān)的臨床研究，能夠探索該藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、復(fù)發(fā)GBM方面的新進(jìn)展，能夠給更多臨床患者帶來(lái)生命的延續(xù)，給臨床醫(yī)生帶來(lái)更多的選擇。“希望通過(guò)醫(yī)生與制藥企業(yè)的共同努力，能夠?yàn)椤】抵袊?guó)’做出更大的貢獻(xiàn)?！?/p>