發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》(Cell Reports)雜志上的一項(xiàng)新研究報(bào)告了一種新方法，通過(guò)這種新方法，可以快速識(shí)別出一種名為細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells)的抗腫瘤藥物。這可能有助于治療大量的癌癥，因?yàn)樗鼈兡軌蛞种芓細(xì)胞的抗腫瘤活性。

細(xì)胞毒性T細(xì)胞是病毒感染細(xì)胞和癌細(xì)胞的主要免疫細(xì)胞殺手。這種方法不僅能使衰竭的T細(xì)胞恢復(fù)抗癌功能，還能幫助T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)持續(xù)性感染(無(wú)論是病毒感染還是其他微生物感染)的免疫反應(yīng)。研究人員希望它能在快速開(kāi)發(fā)對(duì)抗癌癥和傳染病的新免疫療法方面非常有用。更好的是，一些新開(kāi)發(fā)的藥物可以與現(xiàn)有的免疫刺激藥物聯(lián)合使用，產(chǎn)生比單獨(dú)使用更大的效益。

科學(xué)家們利用這項(xiàng)新技術(shù)快速檢測(cè)了超過(guò)12000種化合物，以選擇那些對(duì)衰竭的T細(xì)胞有益的藥物。他們找到了19個(gè)。

這種方法不僅可以識(shí)別這些化合物，還可以對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行快速分析，幫助研究人員了解這些藥物是如何產(chǎn)生作用的。

該方法是建立在斯克里普斯研究中心Michael Oldstone實(shí)驗(yàn)室數(shù)十年研究成果的基礎(chǔ)上，由現(xiàn)任和前任研究人員進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以了解淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)網(wǎng)膜炎病毒(LCMV)之間的動(dòng)態(tài)相互作用。一種被稱為“克隆13”的病毒株的獨(dú)特之處在于，它能夠通過(guò)耗盡專門對(duì)抗感染的T細(xì)胞來(lái)建立一種持續(xù)性感染。為了達(dá)到這個(gè)目的，它通過(guò)T細(xì)胞受體，如PD-1和IL-10，即抑制性檢查點(diǎn)受體，發(fā)送刺激信號(hào)。持續(xù)的刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰竭，癌細(xì)胞利用這種衰竭來(lái)生存和增殖。隨后人們很快認(rèn)識(shí)到，許多其他癌癥也使用同樣的機(jī)制來(lái)確保它們的生存。

目前最有效的抗癌藥物包括PD-1抑制劑和其他類似的抑制化合物，它們阻止這些受體發(fā)出信號(hào)，從而幫助T細(xì)胞恢復(fù)免疫能力。事實(shí)上，這樣的治療方法挽救了許多癌癥患者的生命，而這些患者在早期被認(rèn)為是無(wú)法治愈的。

另一方面，這些藥物并不是對(duì)所有的癌癥都有效。黑素瘤是反應(yīng)最靈敏的腫瘤之一，其他腫瘤也是如此。這使研究人員認(rèn)為，癌癥通常通過(guò)多種途徑抑制T細(xì)胞。在這種情況下，我們應(yīng)該聯(lián)合使用藥物來(lái)預(yù)防多種癌癥引起的T細(xì)胞衰竭，從而在多種癌癥中獲得更好的反應(yīng)。同樣，小分子抑制劑的使用可能會(huì)取代目前用于這一目的的阻斷性生物藥物。

目前的研究是為了開(kāi)發(fā)更多具有免疫治療潛力的藥物，并對(duì)它們進(jìn)行修補(bǔ)，直到找到最佳組合。

本研究中報(bào)道的篩選方法旨在加快從一系列具有生物活性的小分子化合物中識(shí)別有前途的化合物的過(guò)程。這些打擊應(yīng)該是分子，將有更好的或協(xié)同活性與注射免疫治療藥物現(xiàn)在使用。

這項(xiàng)技術(shù)以筋疲力盡的T細(xì)胞為基礎(chǔ)，這些細(xì)胞在與LCMV克隆體的戰(zhàn)斗中變得更糟，然后在這些細(xì)胞上測(cè)試新的化合物，而不是用缺乏經(jīng)驗(yàn)或幼稚的細(xì)胞。科學(xué)家們尋找的終點(diǎn)是正在測(cè)試的化合物有能力恢復(fù)T細(xì)胞的免疫活動(dòng)的任何跡象。因此，它是非常具體的，幾乎是完全自動(dòng)化的，允許成千上萬(wàn)的化合物在幾天內(nèi)進(jìn)行測(cè)試。任何有希望的化合物都會(huì)被自動(dòng)轉(zhuǎn)移到小鼠身上進(jìn)行測(cè)試，以驗(yàn)證其活性。

為了驗(yàn)證他們的結(jié)論，研究人員對(duì)一個(gè)包含超過(guò)12,000種化合物的藥物庫(kù)進(jìn)行了測(cè)試，所有這些化合物都在測(cè)試中或已被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為藥物。因此，這些化合物適合于再利用。新系統(tǒng)迅速挑出其中19支安打——化合物能有效恢復(fù)疲憊適量的T細(xì)胞,所看到的IFN-γ水平的增加在這些細(xì)胞正常。

最受歡迎的是ingenol mebutate，這是一種從植物中提取的化合物，以Picato的名義用作凝膠，用于治療有時(shí)會(huì)導(dǎo)致皮膚癌的光化性角化病?？茖W(xué)家們調(diào)整了該系統(tǒng)的一些組成部分，檢測(cè)了復(fù)活的T細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)的活性是由于ingenol誘導(dǎo)的蛋白激酶C酶的激活，這是控制細(xì)胞增殖、分化、激活、生存和死亡的信號(hào)酶。已知這些酶對(duì)這種分子有反應(yīng)。當(dāng)識(shí)別出抗原肽時(shí)，這些酶又重新激活了LCMV特異性的CD8+ T細(xì)胞。因此，ingenol mebutate可以與檢查點(diǎn)抑制劑一起用于癌癥治療的后期。

這項(xiàng)技術(shù)是在類似于免疫抑制的條件下進(jìn)行的，免疫抑制是在活組織中T細(xì)胞被耗盡時(shí)發(fā)生的。利用YFP作為T細(xì)胞效應(yīng)活性的標(biāo)記物，為監(jiān)測(cè)T細(xì)胞效應(yīng)活性提供了一種更準(zhǔn)確、更經(jīng)濟(jì)的方法。小分子能夠進(jìn)入細(xì)胞，在腫瘤內(nèi)更廣泛地?cái)U(kuò)散，而且制造成本更低。

目前，研究人員正在繼續(xù)探索更多hit的效用，看看它們能否作為抗pd1和抗ctla -4化合物聯(lián)合治療的一部分。后者是第二個(gè)T細(xì)胞受體，抑制T細(xì)胞活動(dòng)。一種抗pd1抗體的聯(lián)合療法目前正在病人身上試驗(yàn)。

目前這項(xiàng)技術(shù)最好的地方在于它在篩選對(duì)T細(xì)胞有其他類型影響的化合物方面的適應(yīng)性，例如，降低T細(xì)胞活性以減輕自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度。