自1988年以來(lái)，世界各地的公共衛(wèi)生組織一直在為全球根除脊髓灰質(zhì)炎而斗爭(zhēng)。通過(guò)大規(guī)模的疫苗接種努力，脊髓灰質(zhì)炎的發(fā)病率自那時(shí)以來(lái)已下降了99%，病毒已從地球上的大多數(shù)國(guó)家消滅。

但是有很多挫折。

在過(guò)去的15年中，一個(gè)特別嚴(yán)重的威脅已經(jīng)浮出水面。在接種不良的人群中，越來(lái)越多的脊髓灰質(zhì)炎病例是由于病毒株來(lái)自一種疫苗本身。Sabin疫苗是口服的，由活的但弱化的病毒組成，不會(huì)使受體感染，但仍能產(chǎn)生對(duì)脊髓灰質(zhì)炎的持久免疫力。

然而，通過(guò)遺傳改變，弱化的疫苗病毒可以重新獲得引起麻痹性脊髓灰質(zhì)炎的能力。如何發(fā)生這種情況以及如何預(yù)防它正在積極研究中。故意構(gòu)建的新疫苗可以防止脊髓灰質(zhì)炎病毒重新獲得毒力，這可能就是答案。

疫苗中的病毒，減毒或殺死

導(dǎo)致脊髓灰質(zhì)炎的病毒感染喉嚨和腸道的細(xì)胞。人們通常通過(guò)攝取受感染者的糞便污染的食物或水來(lái)捕獲它。

感染脊髓灰質(zhì)炎病毒的大多數(shù)人根本沒(méi)有癥狀; 約四分之一的感染導(dǎo)致流感樣癥狀。然而，在每200例病例中約有1例病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，導(dǎo)致癱瘓。

脊髓灰質(zhì)炎病毒是一種非常簡(jiǎn)單的病毒。它由蛋白質(zhì)制成的殼或膠囊組成。膠囊內(nèi)部是單鏈核糖核酸或RNA，其編碼遺傳信息以產(chǎn)生新的病毒顆粒。有三種脊髓灰質(zhì)炎病毒株 - PV1，PV2和PV3。對(duì)一種菌株的免疫力不會(huì)賦予其他兩種免疫力，因此原始的Salk和Sabin疫苗都包括這三種疫苗。

注射的Salk疫苗由殺死的病毒組成; 薩賓疫苗，口服，含有活但但弱化的病毒。這種弱化的疫苗病毒被稱為“減毒”。該口服疫苗既更有效和更容易比注射疫苗來(lái)管理，所以它一直是小兒麻痹癥根除世界范圍內(nèi)的主要武器。

一旦孩子接種口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗，弱化病毒就會(huì)在腸道內(nèi)存活數(shù)周，讓孩子通過(guò)積聚抗體來(lái)培養(yǎng)免疫力。在此期間，接收者將糞便中的活病毒排出體外。疫苗中的弱病毒本身不會(huì)引起脊髓灰質(zhì)炎，這種脫落可以幫助免疫未接種疫苗的人與最近接種疫苗的人密切接觸。

但是在口服疫苗在20世紀(jì)60年代早期被廣泛使用后不久，研究人員發(fā)現(xiàn)一些流感病毒已經(jīng)重新獲得導(dǎo)致癱瘓的能力。

隨著病毒在腸道中繁殖，它們會(huì)發(fā)生遺傳變化，其中一些變異可以逆轉(zhuǎn)或規(guī)避原本使其毒性降低的遺傳變異。這些疫苗衍生的毒性病毒很少導(dǎo)致其接種疫苗的宿主得到脊髓灰質(zhì)炎，但是，當(dāng)它們?cè)谌巳褐袀鞑r(shí)，他們將未接種疫苗的個(gè)體置于嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)中。

由于這種風(fēng)險(xiǎn)，包括美國(guó)在內(nèi)的大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)停止使用口服薩賓疫苗，而是依靠多次注射Salk疫苗。然而，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗仍然是發(fā)展中國(guó)家最有效，最可靠的疫苗。

微調(diào)疫苗接種工作

其中一種脊髓灰質(zhì)炎病毒株2型脊髓灰質(zhì)炎或PV2 在2015年被宣布在世界范圍內(nèi)根除。隨后的挑戰(zhàn)是防止2型脊髓灰質(zhì)炎的新病例可能源于新接種疫苗的人的病毒流失。

脊髓灰質(zhì)炎病毒微粒的例證。圖片來(lái)源：CDC / Sarah Poser，CC BY

為了防止這些新的疫苗衍生的2型脊髓灰質(zhì)炎病例，世界衛(wèi)生組織采取行動(dòng)，用僅由PV1和PV3組成的標(biāo)準(zhǔn)口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗取代。此切換于2016年完成。

不幸的是，疫苗衍生的2型脊髓灰質(zhì)炎病毒繼續(xù)傳播并引起麻痹性脊髓灰質(zhì)炎。在全球范圍內(nèi)，由于這種病毒導(dǎo)致的104例小兒麻痹病例發(fā)生在2018年，這是由于非疫苗來(lái)源的野生病毒引起的病例數(shù)的三倍。由于對(duì)2型脊髓灰質(zhì)炎病毒無(wú)免疫力的兒童數(shù)量增加，這個(gè)數(shù)字可能會(huì)增加。

衛(wèi)生官員正在開(kāi)展活動(dòng)，以消除所有口服疫苗，并依靠注射含有滅活病毒的疫苗。但是，該計(jì)劃給發(fā)展中國(guó)家?guī)?lái)了后勤和財(cái)政負(fù)擔(dān)。同時(shí)，需要口服2型疫苗來(lái)阻止2型脊髓灰質(zhì)炎的爆發(fā)。衛(wèi)生官員還沒(méi)有弄清楚如何確保未接種疫苗的兒童不會(huì)接種接種疫苗的人所犯的突變病毒。

確保毒力無(wú)法恢復(fù)

但是，如果研究人員用弱化的活病毒制造一種不太可能恢復(fù)毒力的疫苗呢?這是幾個(gè)研究小組現(xiàn)在正在研究的策略之一。

作為這項(xiàng)工作的一部分，科學(xué)家們現(xiàn)在詳細(xì)規(guī)劃了使PV2疫苗株恢復(fù)毒力的步驟。

只有三個(gè)簡(jiǎn)單的基因突變，每一個(gè)都有一個(gè)小的影響，當(dāng)結(jié)合使用時(shí)，顯著增加實(shí)驗(yàn)室小鼠PV2毒株的毒力。并且，這三種都是在最近接種疫苗的病毒中發(fā)現(xiàn)的。

如果PV2菌株的遺傳物質(zhì)與另一種病毒的遺傳物質(zhì)重組，也可以在腸中重建毒力。第二種病毒可以是來(lái)自疫苗的弱化PV1或PV3，或者是相關(guān)病毒，例如柯薩奇，一種兒童常見(jiàn)病毒。

為疫苗設(shè)計(jì)病毒

科學(xué)家們確切地發(fā)現(xiàn)了2型疫苗病毒如何重新獲得毒力，他們找到了可以預(yù)防這些特定遺傳變化的方法。利用分子生物學(xué)工具，他們對(duì)PV2基因組進(jìn)行了四項(xiàng)重要改變，以阻止其恢復(fù)毒力。

部分病毒的RNA基因組必須折疊成棒棒糖狀，以便制作蛋白質(zhì)。這種結(jié)構(gòu)在弱化疫苗株中被破壞，但毒力株中的單個(gè)突變?cè)试S其重新組裝。因此，這種情況不可能發(fā)生，科學(xué)家改變了RNA的基因序列，使得單個(gè)核苷酸變化不會(huì)讓RNA再次折疊成穩(wěn)定的棒棒糖結(jié)構(gòu)。

其次，他們改變了復(fù)制RNA的酶的基因序列，使其更準(zhǔn)確。這樣在疫苗接種者的腸道中會(huì)發(fā)生較少的基因突變。

第三，對(duì)同一種酶的另一種改變降低了病毒通過(guò)與受體中的其他病毒重組而獲得基因的機(jī)會(huì)。

第四，他們重新排列了病毒的基因，以便用來(lái)自野生病毒(如柯薩奇)的遺傳信息替換其自身RNA的某些區(qū)域?qū)ζ鋪?lái)說(shuō)是致命的。

研究人員已經(jīng)產(chǎn)生了兩種候選PV2病毒，這些病毒在實(shí)驗(yàn)細(xì)胞中生長(zhǎng)良好，在小鼠模型中沒(méi)有毒性，并且在遺傳上是穩(wěn)定的。由這些病毒制成的疫苗的1期臨床試驗(yàn)表明，與用于PV2的原始口服疫苗相比，它們具有良好的耐受性，產(chǎn)生免疫應(yīng)答并且具有減少(但不是零)的毒力逆轉(zhuǎn)。

這些和其他新的，合理設(shè)計(jì)的病毒有可能提供良好的脊髓灰質(zhì)炎保護(hù)，降低由于循環(huán)疫苗衍生的脊髓灰質(zhì)炎 病毒引發(fā)新爆發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。