科學(xué)家使用了一種實(shí)驗(yàn)性療法，該療法依賴于感染細(xì)菌的病毒，部分是通過(guò)HHMI的SEA-PHAGES計(jì)劃來(lái)對(duì)抗一名15歲女孩的分枝桿菌感染。那是2017年的夏天，她的肺部正在努力達(dá)到正常功能的三分之一。她患有囊性纖維化，這是一種遺傳性疾病，會(huì)使患有粘液的肺部堵塞并使患有持續(xù)性感染的患者陷入困境。八年來(lái)，她一直服用抗生素來(lái)控制兩種頑固的細(xì)菌菌株。

移植后數(shù)周，醫(yī)生注意到手術(shù)傷口部位發(fā)紅，肝臟感染跡象。然后，他們看到了結(jié)節(jié) - 細(xì)菌從她的手臂，腿部和臀部向上推進(jìn)皮膚。女孩的感染已經(jīng)蔓延，傳統(tǒng)的抗生素不再有效。

現(xiàn)在，一種新的個(gè)性化治療方法正在幫助女孩康復(fù)。該治療依賴于基因工程噬菌體，即可以感染和殺死細(xì)菌的病毒。科學(xué)家在2019年5月8日的“自然醫(yī)學(xué)”雜志上報(bào)告說(shuō)，在接下來(lái)的六個(gè)月里，幾乎所有女孩的皮膚結(jié)節(jié)都消失了，她的手術(shù)傷口開始閉合，肝功能得到改善。

匹茲堡大學(xué)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)教授Graham Hatfull表示，這項(xiàng)工作是第一個(gè)證明人類患者安全有效地使用工程化噬菌體的工作。這種治療可以提供個(gè)性化的方法來(lái)對(duì)抗抗藥性細(xì)菌。它甚至可能更廣泛地用于控制結(jié)核病等疾病。

“我們的想法是使用噬菌體作為抗生素 - 我們可以用來(lái)殺死導(dǎo)致感染的細(xì)菌，”Hatfull說(shuō)。

噬菌體獵人

2017年10月，Hatfull收到了他的團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的噬菌體發(fā)現(xiàn)任務(wù)的電子郵件。

倫敦一家醫(yī)院的一位同事列出了這個(gè)案例：兩名患者，均為青少年。兩者都有囊性纖維化，并接受過(guò)雙肺移植以幫助恢復(fù)肺功能。兩者都長(zhǎng)期感染了分枝桿菌菌株，這是導(dǎo)致結(jié)核病的細(xì)菌的親屬。

感染在幾年前就已經(jīng)解決，并在移植后爆發(fā)。“這些蟲子對(duì)抗生素沒(méi)有反應(yīng)，”Hatfull說(shuō)。“它們是高度抗藥性的細(xì)菌菌株。”

但也許別的東西可以幫助。Hatfull是一位分子遺傳學(xué)家，他花了三十多年的時(shí)間從??環(huán)境中收集了巨大的噬菌體或噬菌體。Hatfull的同事詢問(wèn)這些噬菌體是否可以針對(duì)患者的菌株。

Hatfull說(shuō)，這是一個(gè)幻想的想法，他很感興趣。他的噬菌體收集 - 世界上最大的 - 收集在大約15,000個(gè)小瓶中，并在他的實(shí)驗(yàn)室中裝滿了兩個(gè)6英尺高的冰柜。它們是從全世界數(shù)以千計(jì)的不同地點(diǎn)收集的 - 主要是由學(xué)生收集的。

Hatfull領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)名為SEA-PHAGES的HHMI計(jì)劃，為大學(xué)新生和大二學(xué)生提供尋找噬菌體的機(jī)會(huì)。2018年，全國(guó)近120所大學(xué)和學(xué)院以及4,500名學(xué)生參加了該計(jì)劃，該計(jì)劃在過(guò)去十年中涉及2萬(wàn)多名學(xué)生。

在污垢，水和空氣中有超過(guò)十億分之一(這是千萬(wàn)億分之一千萬(wàn)億)的噬菌體。在測(cè)試樣品以找到噬菌體后，學(xué)生將對(duì)其進(jìn)行研究。他們將在電子顯微鏡下看到它的樣子，對(duì)其基因組進(jìn)行測(cè)序，測(cè)試它如何有效地感染和殺死細(xì)菌，并找出它在噬菌體家族樹上的位置。

“該計(jì)劃讓初學(xué)者參與真正的科學(xué)研究，”HHMI科學(xué)教育高級(jí)主任兼SEA-PHAGES項(xiàng)目主任David Asai說(shuō)。“無(wú)論他們發(fā)現(xiàn)什么都是新信息。”他說(shuō)，這些基本的生物學(xué)信息很有價(jià)值。“現(xiàn)在，噬菌體的收集實(shí)際上有助于幫助患者。”

這不是該計(jì)劃的初衷，Asai和Hatfull說(shuō)。“我覺(jué)得這個(gè)系列對(duì)解決生物學(xué)中的各種問(wèn)題非常有用，”Hatfull說(shuō)。“但我們認(rèn)為我們不會(huì)在治療上使用這些噬菌體。”

噬菌體治療的想法已經(jīng)存在了將近一個(gè)世紀(jì)。但直到最近，關(guān)于治療的安全性和有效性的數(shù)據(jù)并不多。2017年，加利福尼亞州圣地亞哥的醫(yī)生成功地使用噬菌體治療患有多重耐藥細(xì)菌的患者。Hatfull說(shuō)，這種情況，以及抗生素耐藥性的上升，引起了人們對(duì)噬菌體的興趣。

在聽說(shuō)倫敦的兩名感染病人后不到一個(gè)月，他就收到了細(xì)菌菌株的樣本。他的團(tuán)隊(duì)在他們的收集中搜尋了可能針對(duì)細(xì)菌的噬菌體。

他們測(cè)試了已知感染患者菌株細(xì)菌親屬的個(gè)體噬菌體，并將數(shù)千種其他噬菌體混合在一起并進(jìn)行了測(cè)試。他們正在尋找可以清除實(shí)驗(yàn)室塑料餐具上生長(zhǎng)的白色細(xì)菌的東西。如果噬菌體可以做到這一點(diǎn)，研究小組推斷，它可能能夠?qū)够颊叩母腥尽?/p>

在1月下旬，該團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)勝利者 - 一個(gè)噬菌體，可以打擊感染其中一個(gè)青少年的壓力。但Hatfull說(shuō)，他們?yōu)闀r(shí)已晚。病人在那個(gè)月早些時(shí)候去世了。“這些確實(shí)是嚴(yán)重的，危及生命的感染，”他說(shuō)。

然而，他的團(tuán)隊(duì)為第二位患者提供了一些線索：三名噬菌體，名為Muddy，ZoeJ和BP。Muddy可以感染并殺死女孩的細(xì)菌，但ZoeJ和BP的效率并不高。因此，Hatfull和他的同事調(diào)整了兩個(gè)噬菌體的基因組，將它們變成細(xì)菌殺手。他們刪除了一種基因，讓噬菌體在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)無(wú)害繁殖。沒(méi)有該基因，噬菌體會(huì)從細(xì)胞中繁殖并破裂，從而破壞細(xì)胞。然后他們將三重組合成噬菌體雞尾酒，對(duì)其進(jìn)行純化，并測(cè)試其安全性。

在2018年6月，醫(yī)生每天兩次通過(guò)靜脈注射給患者施用雞尾酒，每劑量含有十億個(gè)噬菌體顆粒。六周后，肝臟掃描顯示感染基本消失。今天，只有一兩個(gè)女孩的皮膚結(jié)節(jié)仍然存在。Hatfull寄予厚望：細(xì)菌沒(méi)有表現(xiàn)出任何對(duì)噬菌體發(fā)生抗性的跡象，他的研究小組準(zhǔn)備了第四種噬菌體添加到混合物中。

Hatfull說(shuō)，為每位患者找到合適的噬菌體是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。有一天，科學(xué)家們可能能夠編制一種更廣泛用于治療疾病的噬菌體雞尾酒，例如威脅燒傷病人的假單胞菌感染。

“我們處于未知領(lǐng)域，”他說(shuō)。但他補(bǔ)充說(shuō)，年輕女性的基本情況非??常簡(jiǎn)單。“我們純化了噬菌體，我們將它們給患者，病人變得更好了。”