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        發(fā)現(xiàn)丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑取得新進(jìn)展
        
			
        
				2019-07-12 14:08:03
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			  來(lái)源：
			
        
		
        
				
		
        
			
        上海藥物研究所(SIMM)和華東理工大學(xué)的科學(xué)家共同在發(fā)現(xiàn)針對(duì)癌癥代謝的抗癌藥物方面取得了新的進(jìn)展。該研究小組發(fā)現(xiàn)了第一種針對(duì)線粒體丙酮酸脫氫酶激酶(PDK，PDHK)的共價(jià)抑制劑，這是一種嚴(yán)格調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中糖酵解代謝的分子開關(guān)，并證明了其在癌癥治療中的前景。
        

        發(fā)現(xiàn)丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑取得新進(jìn)展
        

        癌細(xì)胞具有高有氧糖酵解的獨(dú)特代謝特征，也稱為“Warburg效應(yīng)”，其描述了即使在氧氣存在下葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸的現(xiàn)象。有氧糖酵解通過(guò)提供必需的ATP產(chǎn)生，產(chǎn)生生物合成的前體和提供抗氧化防御的還原當(dāng)量，賦予癌細(xì)胞顯著的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，并且已被公認(rèn)為癌癥的標(biāo)志。線粒體丙酮酸脫氫酶激酶(PDK，PDHK)作為分子開關(guān)起作用，減少線粒體呼吸并增強(qiáng)癌細(xì)胞中的有氧糖酵解。PDK是有氧糖酵解途徑中最廣泛研究的抗癌靶標(biāo)，但大多數(shù)抑制劑仍處于早期臨床前研究和缺乏治療潛力。
        

        為了探索針對(duì)PDK的治療機(jī)會(huì)，來(lái)自SIMM和華東理工大學(xué)的科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn)了第一種被稱為JX06的共價(jià)PDK抑制劑，該抑制劑在有氧糖酵解高度依賴性癌癥亞群中表現(xiàn)出顯著的抗PDK1效力和有希望的抗癌活性。 。該機(jī)制涉及先前未被認(rèn)可的半胱氨酸，其通過(guò)影響ATP結(jié)合口袋而影響PDK1的酶活性。該研究還確定了與該半胱氨酸殘基相鄰的疏水口袋，這為小分子接近半胱氨酸進(jìn)行化學(xué)修飾提供了場(chǎng)所。這些發(fā)現(xiàn)為合理設(shè)計(jì)PDK共價(jià)抑制劑提供了可能性。
        

        這項(xiàng)研究還解決了一個(gè)長(zhǎng)期難題，即是否存在一些對(duì)糖酵解抑制更敏感的癌癥子集。該研究表明，細(xì)胞系內(nèi)在的葡萄糖代謝狀態(tài)不同，并確定了它們對(duì)PDHK抑制的反應(yīng)性。細(xì)胞外酸化率(ECAR)與氧消耗率(OCR)的比率可用于對(duì)對(duì)糖酵解抑制敏感的癌癥亞組進(jìn)行分層，并可促進(jìn)代謝調(diào)節(jié)藥物向治療益處的轉(zhuǎn)化。該發(fā)現(xiàn)發(fā)表于Cancer Research(2015年10月19日在線)。
        

        這項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)技術(shù)部的支持。
        

        抽象：
        

        丙酮酸脫氫酶激酶PDK1(PDHK1)是一種代謝酶，負(fù)責(zé)將葡萄糖代謝從線粒體氧化轉(zhuǎn)換為癌細(xì)胞中的有氧糖酵解，這是惡性腫瘤的一般標(biāo)志，稱為Warburg效應(yīng)。在此我們報(bào)道了JX06作為細(xì)胞中PDK1的選擇性共價(jià)抑制劑的鑒定?；谧R(shí)別與PDK1酶的ATP袋相鄰的疏水口袋，JX06與保守的半胱氨酸殘基(C240)的巰基形成二硫鍵。我們對(duì)JX06機(jī)制的研究表明，C240處的共價(jià)修飾通過(guò)范德瓦爾斯力誘導(dǎo)R286處的構(gòu)象變化，從而阻礙ATP進(jìn)入其結(jié)合口袋并進(jìn)而損害PDK1酶活性。值得注意的是，對(duì)糖酵解具有較高依賴性的細(xì)胞對(duì)PDK1抑制更敏感，反映促進(jìn)細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的代謝轉(zhuǎn)變。我們的研究結(jié)果提供了新的機(jī)制見解，包括如何通過(guò)共價(jià)修飾C240殘基來(lái)治療靶向PDK1。
        
			

			
          
        
			
        
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