埃默里抗生素抗性中心的研究人員已經(jīng)證明了抗生素藥物的組合如何能夠破壞多重抗藥性細(xì)菌，這些細(xì)菌具有抗藥性，這是一種難以理解的細(xì)菌抗生素耐藥形式，使用常規(guī)檢測難以檢測。使用源自患者的多藥抗性超級細(xì)菌的體外試驗和活小鼠研究的集體結(jié)果表明，現(xiàn)有藥物的組合可能仍然有效對抗異種細(xì)菌，這些細(xì)菌可以使用單獨給予的相同抗生素在治療中存活。

“我們說的是：不要將這些藥物扔進垃圾桶，它們可能還有一些功效，”埃默里抗生素抗性中心主任，醫(yī)學(xué)副傳教長(傳染病)David Weiss博士評論道。“他們只需要與其他人一起使用就可以了。”Weiss及其同事報告了他們在自然微生物學(xué)方面的研究結(jié)果，題為“ 利用多種藥物的抗生素組合有效控制感染的抗生素組合 ”。

作者寫道，抗生素耐藥性細(xì)菌是全球主要的健康威脅，據(jù)估計，到2050年，它們每年將導(dǎo)致全球1000萬人死亡，這高于因癌癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)。在耐抗生素的細(xì)菌中，碳青霉烯類耐藥腸桿菌科(CRE)，包括腸桿菌屬，克雷伯氏菌屬和埃希氏菌屬，在過去20年中成為“緊急的公共衛(wèi)生威脅”，其中侵入性感染導(dǎo)致死亡率高達30 %。“一些CRE分離株對所有可用的抗生素都有抗藥性，并且缺乏治療此類感染的治療選擇，”研究人員表示。

開發(fā)新抗生素可能需要十年或更長時間，因此我們必須充分利用現(xiàn)有的治療方法。一種方法是使用抗生素的組合來治療最具抗性的細(xì)菌。研究人員指出，“教條認(rèn)為抗生素作為單藥治療效果不佳，”研究人員指出，但目前尚不清楚為什么特定組合只能偶爾有效。

異源抗性是對某些類型的抗生素的抗性的一種知之甚少的機制，其中只有少數(shù)細(xì)菌亞群對藥物具有抗性。當(dāng)抗生素用于對抗整個群體時，抗性亞群可以快速繁殖和擴展。“我們可以將異抗性視為'半抗'的細(xì)菌，”韋斯說。“當(dāng)你服用抗生素時，抗性細(xì)胞又回到了小組的一小部分。這就是他們在醫(yī)院通常使用的測試中很難看到的原因。“

當(dāng)在臨床環(huán)境中測試抗生素抗性時，表現(xiàn)出異抗性的細(xì)菌可能被錯誤分類為對特定抗生素敏感，這可能導(dǎo)致治療失敗，或者它們可被歸類為均一抗性。“臨床抗菌藥物敏感性測試在很大程度上依賴于基于液體培養(yǎng)基的診斷，可以檢測在不同抗生素存在下整個細(xì)菌群體的生長情況，”研究人員解釋說。“這種方法僅將分離/抗生素對分類為抗性或易感性，但不能區(qū)分異抗性。”

Weiss實驗室及其同事的研究表明，異抗性可能很普遍。研究人員評估了來自格魯吉亞疾病控制中心支持的監(jiān)測計劃(多站點革蘭氏陰性監(jiān)測計劃)的104種細(xì)菌分離株，該計劃正在追蹤耐多藥的CRE超級細(xì)菌。他們的分析結(jié)果表明，88%的菌株對至少兩種抗生素具有異源抗性，97.1%的菌株對所測試的16種抗生素之一具有異源抗性。“引人注目的是，”研究人員報告說，使用臨床試驗方法分類為抗藥性的23.3%的分離/抗生素相互作用實際上是異抗性的，17.5%的被臨床檢測方法分類為敏感的。

但研究人員進一步表明，這種異位抗性也可能為聯(lián)合治療提供機會。他們發(fā)現(xiàn)，如果細(xì)菌對兩種不同的抗生素具有異源抗性，那么兩種藥物聯(lián)合使用可以更有效地殺死細(xì)菌?？剐詠喨菏仟毩⒌模虼瞬粫黄饠U展。當(dāng)科學(xué)家們在其中一種抗生素存在的情況下培養(yǎng)細(xì)菌，或者對該藥物進行基因缺失抗性時，細(xì)菌仍然對該組合的另一種抗生素表現(xiàn)出異抗性。

研究人員使用兩種臨床分離的多重耐藥肺炎克雷伯菌進行了研究，分別命名為Nevada-2016和AR0040。內(nèi)華達州2016年是從2016年在內(nèi)華達州一家醫(yī)院死亡的女性中分離出來的，試驗表明該菌株對26種不同的抗生素有抗藥性，包括最后的藥物粘菌素。

研究人員的測試表明，盡管被指定為泛抗性，但實際上內(nèi)華達細(xì)菌對兩種抗生素，即磷霉素和磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶等具有異源抗性。當(dāng)一起使用時，藥物組合殺死了實驗室培養(yǎng)的細(xì)菌。活小鼠中的類似方法顯示，當(dāng)使用兩種抗生素阿米卡星和哌拉西林/ taxobactam的組合治療時，動物可以存活應(yīng)該是致死劑量的AR0040，其中細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)是異抗性的。

“只有阿米卡星和哌拉西林/他唑巴坦的雙重治療才能使小鼠免于致命感染，而單一療法無效，”研究人員表示。“這些數(shù)據(jù)突出表明，針對多種異嗜性的抗生素組合可有效對抗通過臨床試驗認(rèn)為具有泛抗性的分離物，并且被認(rèn)為是無法治愈的。”作者表示，他們的方法強調(diào)“合理的策略，以確定使用現(xiàn)有抗生素的有效組合并可立即在臨床上實施。“

人們普遍認(rèn)為，當(dāng)抗生素組合起作用時，因為它們協(xié)同作用，每種藥物以不同的方式攻擊和削弱機體。作者認(rèn)為，多重異位抗性可能更準(zhǔn)確地解釋為什么一些抗生素組合是有效的。作者寫道，“多重異位抗性可能解釋了之前被確定為協(xié)同作用的抗生素組合的很大比例”。

Weiss評論說，針對多重異源抗性細(xì)菌的藥物組合只有在每種藥物的異抗性不相關(guān)時才會有效。“此外，我們無法事先告訴我們哪種組合有效 - 沒有任何神奇的組合，”他補充道。“你必須測試應(yīng)變。但這與測試細(xì)菌菌株對抗個體抗生素的抗性并沒有多大區(qū)別。“

作者提出，開發(fā)更好的診斷方法還可以防止異種抗體的錯誤分類為易感性，在這種情況下單藥治療無效。改進的診斷也可以幫助識別異抗性而非完全抗性的病例，在這種情況下，包括感知的無效抗生素在內(nèi)的正確組合將是治療性的。“不是將許多異抗性實例指定為同源抗性，并且基本上將相應(yīng)的藥物排除在治療選項之外，增強的診斷也將突出顯示抗生素，其中分離株是異抗性的，作為組合方案的潛在組分...我們的數(shù)據(jù)表明，靶向多個異抗性代表一種理性當(dāng)單藥治療失敗時，使用臨床批準(zhǔn)的抗生素的策略。