我們細胞將基因轉化為有用蛋白質的過程就像汽車工廠的裝配線一樣;有原理圖，零件，工人，電機，質量控制系統(tǒng)甚至回收工作人員。如果細胞的回收過程停滯不前，異常的蛋白質碎片會累積，可能導致細胞死亡。在神經(jīng)細胞中，該過程與多種神經(jīng)退行性疾病相關，包括ALS和癡呆。

來自5月30日Cell雜志上發(fā)表的Claudio Joazeiro博士實驗室的一項新研究揭示了生物 - 細菌和古細菌 - 如何管理不完全蛋白質的循環(huán)利用。這些發(fā)現(xiàn)不僅為抗一些人類最危險的病原體(包括李斯特菌，葡萄球菌和鏈球菌)的毒力提供了新的方向，它們對我們理解生命本身如何進化具有重要意義。

Joazeiro的研究小組發(fā)現(xiàn)，這種機制與之前在植物，動物和真菌細胞中發(fā)現(xiàn)的機制沒有太大區(qū)別。

“我們知道，由于細胞正在制造蛋白質，這個過程偶爾因錯誤而停止，”Joazeiro說，他曾在佛羅里達州朱庇特的斯克里普斯分子醫(yī)學研究部和海德堡大學分子生物學中心聯(lián)合任命，在德國。

其中一個問題是部分形成的蛋白質的積累可能是有毒的。所以在我們的實驗室里，我們問的是細胞是如何感知的，它們?nèi)绾尾鸾膺@些蛋白質并回收積木呢?“

佐治亞研究所分子醫(yī)學系Joazeiro

稱為核糖體的細胞器作為細胞內(nèi)的蛋白質組裝馬達。如果它們在將部件拼接在一起的過程中停滯 - 氨基酸 - 細胞具有多種響應系統(tǒng)。在人類和其他真核細胞中，當核糖體堵塞時，拯救因子將其分開。一種名為Rqc2的蛋白質，也稱為NEMF，放大并募集另一種蛋白質 - 泛素連接酶Ltn1，也稱為李斯特菌。Joazeiro實驗室以前發(fā)現(xiàn)Ltn1標記核糖體上的截短蛋白片段，其中有一個叫做泛素的破壞標簽。蛋白酶鋸然后處理拆除。

Joazeiro強調(diào)了這一回收過程的重要性，他在2009年發(fā)現(xiàn)，Ltn1突變可導致小鼠神經(jīng)細胞死亡，導致ALS樣癥狀。根據(jù)Cell報告，細菌具有相關但更直接的系統(tǒng)來解決停止的核糖體及其蛋白質片段。研究細菌枯草芽孢桿菌，Joazeiro團隊發(fā)現(xiàn)Rqc2本身標志著一個帶有旗幟的蛋白質片段 - 一種由氨基酸丙氨酸制成的聚合物。如此標記，蛋白酶來切斷壞片段。

“我們發(fā)現(xiàn)這不是完整的故事，”Joazeiro說。“Rqc2在細菌細胞內(nèi)起著更重要的作用。”以前的研究表明，在一些致病菌中，Rqc2蛋白具有不同的作用，一種在細胞外發(fā)揮作用，幫助將微生物附著到宿主上。

下一步將是找出缺乏Rqc2的鏈球菌品種的缺陷毒力是否主要是它們未能在細胞內(nèi)回收蛋白質片段的結果。隨著越來越多的病原體對抗生素產(chǎn)生多藥耐藥性，了解細菌毒力可能尤為必要。

對Joazeiro同樣重要的是認識到Rqc2是一種“活的”分子化石，它闡明了大約40億年前出現(xiàn)的古老祖先生物的新見解，它形成了今天進化為地球生物多樣性的生命之樹的基礎。 。

“在細胞發(fā)明如何制造蛋白質后不久，他們還面臨著如何處理不完全制造的蛋白質，”Joazeiro說。“分析表明，最后一個普遍共同祖先的Rqc2同源物已經(jīng)完成了這項任務。”

除了主要作者Joazeiro之外，該研究的作者，“在細菌核糖體相關質量控制中的丙氨酸尾部信號蛋白水解”，是佛羅里達州朱庇特斯克里普斯研究中的Tina Mueller，George Tsaprailis和Christina Chiang。Iryna Lytvyenko，Helge Paternoga，Anna Thrun和德國海德堡大學的Simon Anders;德國柏林醫(yī)學物理和生物物理研究所的Annika Balke和Christian Spahn;海德堡大學的Katja Nagler和Ilka Bischofs以及德國馬爾堡的馬克斯普朗克陸地微生物研究所和佛羅里達州蓋恩斯維爾佛羅里達大學的Julie Maupin-Furlow。